Magen schonende Schmerztherapie Was bringen die neuen COX -2

Journal/Book: MMW-Fortschr. Med. - Nr. 11/ 2000; S. 253/ 39 - 254/ 40; (142 Jg.). 2000;

Abstract: Dr. rer. nat. Burkhard Hinz; Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Die neuen COX-2-Inhibitoren Rofecoxib und Celecoxib ermöglichen eine antiphlogistische Therapie bei deutlich reduziertem Risiko gastrointestinaler Komplikationen. Der spezifische Ansatz am COX-2-Enzym eröffnet möglicherweise auch Perspektiven bei Alzheimer Kolon- und Mammakarzinom. Als Basis der therapeutischen und unerwünschten Effekte nicht steroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wird seit nunmehr 30 Jahren eine Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) diskutiert das die aus Membranphospholipiden freigesetzte Arachidonsäure in Prostaglandine überführt. Mit der inzwischen ein Jahrzehnt zurückliegenden Entdeckung und molekularbiologischen Charakterisierung einer induzierbaren COX-Isoform (COX-2) in entzündungsrelevanten Zellen wurde erstmals die Perspektive eröffnet erwünschte therapeutische Effekte (Unterdrückung von Schmerz und Entzündung durch Hemmung COX-2-abhängiger proinflammatorischer Prostaglandine) von unerwünschten Wirkungen nicht steroidaler Antiphlogistika (Magen- und Darm-ulzerationen als Folge der Hemmung COX-1-abhängiger protektiver Prostaglandine) zu trennen. NSAIDs hemmen beide Isoenzyme Als Goldstandard zur Bestimmung der klinischen COX-2-Selektivität einer Verbindung erwies sich das von Patrono und Mitarbeitern beschriebene "Vollblutassay" mit dem die Selektivität einer Verbindung an klinisch relevanten humanen Blutzellen bestimmt wird die COX-1 (Thrombozyten) oder COX-2 (Monozyten nach Lipopolysaccharid-Stimulation) exprimieren. Untersuchungen mit diesem System zeigten dass alle bisher therapeutisch eingesetzten NSAIDs beide Isoenzyme hemmen. Selektive Blockade des COX-2-Enzyms Als spezifische COX-2-Inhibitoren (per definitionem Substanzen die auch in maximaler therapeutischer Dosierung keine klinisch relevante Hemmung der COX-1 hervorrufen) erwiesen sich hingegen 1 2-Diarylheterozyklen mit Sulfon- bzw. Sulfonamidseitenkette (Abb. 1 ). Basis zur Erklärung des Wirkungsmechanismus dieser Substanzen war die Aufklärung der Kristallstrukturen der beiden Isoenzyme. Es zeigte sich dass die katalytischen Zentren beider Enzyme am Ende eines hydrophoben Kanals liegen der bei der COX-2-Isoform ein etwa 17% größeres Volumen aufweist. Neben dem hydrophoben Tunnel befindet sich ein Seitenkanal ("side pocket") der nur bei der COX-2-Isoform im geöffneten Zustand vorliegt bei der COX-1 jedoch durch einen voluminösen Aminosäurerest verschlossen bleibt. Als Ursache der COX-2-selektiven Hemmwirkung spezifischer COX-2-Inhibitoren wird eine Einlagerung in die "side pocket" im hydrophoben Tunnel der COX-2-Isoform diskutiert. ... ab

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