Ein neues Konzept modularer Glucocorticoidwirkungen bei rheumatischen Erkrankungen

Journal/Book: Z Rheumatol 1998; 57 Suppl. 1: 74 (P 116). 1998;

Abstract: Medizinische Klinik m. S. Rheumatologie und Klinische Immunologie des Universitätsklinikums Charité Humboldt-Universität zu Berlin Glucocorticoide erzeugen ihre therapeutischen Effekte durch genomische und nichtgenomische Wirkungen. Wir schlagen daher ein neues Konzept zu deren Einteilung und zum besseren Verständnis dieser Wirkungen vor1. Es ist modular und besagt daß genomische Wirkungen in allen - auch in sehr niedrigen - Dosisbereichen auftreten (Modul 1). Bei Dosissteigerung nehmen die genomischen Wirkungen durch verstärkte Rezeptorauslastung quantitativ zu allerdings kommen auch qualitativ neue - namentlich nichtgenomische - Wirkungen hinzu. Diese nichtgenomische Wirkungen treten innerhalb von Sekunden oder nach wenigen Minuten auf. Als Mechanismen werden eine spezifische Wirkung über membranständige Rezeptoren (Modul 2; schon bei relativ niedrigen Konzentrationen) und eine unspezifische Wirkung durch physikochemische Wechselwirkungen mit biologischen Membranen (Modul 3; nur bei hohen Dosen) vermutet. Hinsichtlich der spezifischen nichtgenomischen Glucocorticoidwirkungen gibt es zunehmend Beweise für die Existenz und Funktion membrangebundener Steroidrezeptoren die Wirkungen auf second messenger-Systeme (IP3 cAMP PKC Ca2+) und verschiedene sekundäre zelluläre Effekte auslösen. Wir haben uns mit den unspezifischen nichtgenomischen Wirkungen beschäftigt über die wahrscheinlich durch initiale Interkalierung des Glucocorticoids in biologische Membranen deren physikochemische Eigenschaften (Fluidität Permeabilität Phospholipidstoffwechsel) entscheidend verändert werden. Unmittelbare zelluläre Folgen sind u. a. die Beeinflussung des zellulären Energiestoffwechsels wobei ATP-bildende und -verbrauchende Prozesse betroffen sind2. So ist wahrscheinlich die Hemmung des Transports von Kalzium und Natrium über die Plasmamembran therapeutisch relevant weil es dadurch zur Interferenz mit Prozessen der Aktivierung bzw. der Erhaltung von Aktivität in Entzündungszellen kommt. Das neue Konzept beinhaltet neben der Einteilung der verschiedenen Wirkungen auch die Diskussion ihrer Konzentrationsabhängigkeit und damit auch der klinischen Relevanz für Dosierempfehlungen. Buttgereit F. Wehling M. Burmester G. R. (1998) Arthritis Rheum. (in press) Buttgereit F. Krauss S. Brand M. D. (1997) Biochem. J. 326: 329 - 332 le

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