Veränderungen der Blutzuckerregulation durch den Cholinesterasenhemmstoff Neoeserin - 1. Mitteilung

Journal/Book: Dtsch. Z. f. Verdauungs- u. Stoffwechselkrankh. 18 (1958) 183. 1958;

Abstract: Aus den Kliniken der Staatl. Rheumaforschungsanstalten Bad Elster (Chefarzt: Prof. Dr. med. habil. K. Lühr) 1. Mitteilung Neoeserin-isis ist chemisch Trimethyl-(3-dimethyl- carbamidsäurephenylester-)ammoniummethylsulfat und damit ein nächster Verwandter des Physostigmins. Als Cholinesterasehemmstoff besitzt es den bekannten vagotropen Effekt (wie er u.a. auch von mir am Herz- und Kreislaufsystem erwiesen wurde (I) der in verschiedenster Richtung bereits therapeutisch nutzbar gemacht wird. Vom Problem der neurohormonalen Regulation des Blutzuckers (BZ) her erschien es angebracht den Einfluß von Neoeserin-isis (N) auf die BZ-regulation näher zu untersuchen. I. Versuche mit Neoeserin (NV) beim Nichtdiabetiker M e t h o d e: 32 normale bzw. vegetativ-labile Personen ohne endokrine Stigmata gelangten zur Untersuchung: Der BZ (Hagedorn-Jensen) wurde nüchtern sowie 15 30 60 90 120 150 und 180 min nach Injektion von I Amp. N (0 5 mg i.m.) bestimmt. E r g e b n i s s e: Die Trennung der Nichtdiabetiker in eine "normale" und "vegetativ-stigmatisierte" Gruppe zu 16 Probanden führte insofern zu keinem beobachtbaren Effekt als die zu große Streuung der Ausgangswerte in den beiden Kollektiven bei der doppelten Varianzanalyse einen signifikanten f-Wert (als Quotienten der Streuungsquadrate) unmöglich machte. In einer gesonderten Untersuchung konnte ich zeigen (2) daß es unter Umständen sinnvoller ist das Kollektiv der Vp. nicht nach (letzten Endes doch mit mancherlei Unsicherheitsfaktoren behafteten) klinischen Gruppierungen ("normal" vegetativ-labil ) aufzugliedern sondern nach dem Ausmaß in dem der einzelne Versuchsteilnehmer "streut" . Das hieße den statistischen Begriff der "Streuung" als Maß der biologischen Reagibilität schlechthin zu betrachten (3). Hinsichtlich des Effektes eines Medikamentes z. B. ist es wichtig diejenigen Vp. zu erfassen die kaum oder gleichsinnig (also mit kleiner Streuung) reagieren und sie den stark oder wechselsinnig antwortenden gegenüberzustellen. Das Verhalten der beiden Kollektive (je eine Gruppe mit hohem bzw. niedrigem BZ-Ausgangswert) dargestellt am Verlauf ihrer Mittelwerte mit den errechenbaren signifikanten Differenzen (t-Test (4) Sicherungsgrenze mit p = 0 05 angenommen) zeigt Abb. 1. N senkt also den BZ bei Normalen mit höheren Ausgangswerten im Verlaufe von 15 bis 30 min. nach der Injektion. Tiefe Ausgangswerte der BZ werden nicht signifikant beeinflußt. Signifikante Differenzen der Streuungsquadrate bestehen in dem fraglichen Versuchsabschnitt zwischen den beiden Kollektiven nicht. 2. Versuche mit N und Glukose beim Nichtdiabetiker M e t h o d e: 62 Nichtdiabetiker ("Normale" und "vegetativ-labile" Vp.) wurden in dieser Reihe untersucht. Schema I (Glukose-Versuch; GV): BZ nüchtern sowie 30 60 90 120 150 180 und 210 min nach 50g Glukose per os (22 Versuche). Schema II (Neoeserin-Glukose-Versuch; NGV): BZ nüchtern. Dann Gabe von 50g G per os und 1 Amp. N i.m.; danach BZ-Bestimmung wie bei Schema I (20 Versuche). Schema III (Glukose-Neoeserin-Versuche; GNV): BZ-Bestimmung nach 60 min sodann 1 Amp. N i.m.; weitere BZ-Bestimmung 90 120 150 und 180 min nach Versuchsbeginn (20 Versuche). Ohne Abb.1. Darstellung der Mittelwerte der BZ-Kurve nach Neoeserin für 2 Kollektive mit verschiedenem hohen Nüchternwert des BZ. Signifikant verschiedene Werte sind mit # gekennzeichnet Ohne Abb.2. Darstellung der Mittelwerte der BZ-Kurven im GV NGV und GNV bei Nichtdiabetikern. Erläuterung siehe Text E r g e b n i s s e: Abb.2 gibt die Versuche wieder. Auch hier sind die Mittelwerte als Kurvenzüge dargestellt. Die Werte 60 min nach Versuchsbeginn im GV und NGV sind mit t=1 99 fast signifikant verschieden (p für 5% = 2 08). Zwischen GV und GNV bestehen keine signifikanten Differenzen. Der Kurvenzug für NGV ist gestreckter und verläuft weniger sinusförmig als der von GV und GNV. Neoeserin vermag also den normalen durch bestimmte G-Gaben bedingten BZ-Anstieg zu hemmen wenn es mit G zusammen verabreicht wird. Auf der Höhe des BZ-Anstieges durch G erweist N diese Hemmungsfunktion nicht mehr. 3. Versuche mit N bei leichten Diabetikern M e t h o d e: Wie bei den NV der Normalen (siehe unter I): Untersucht wurden II rein diätetisch eingestellte Diabetiker ohne wesentliche andere endokrine Stigmata. E r g e b n i s s e: Abb. 3 vermittelt das Ergebnis: Beim Diabetiker senkt N eindeutig den BZ ohne gegenregulatorische Schwankung. Bei diesem Kollektiv ließ sich die Varianzanalyse einwandfrei durchführen so daß die signifikante Differenz der Mittelwerte in Abb. 3 aus der Restvarianz ((¯2x Restvarianz .t( ( N ( errechnet Wurde. Der f-Wert der Streuungszerlegung ist mit 7 97 hoch signifikant. Ohne Abb.3. Darstellung der Mittelwerte der BZ-Kurve eines Diabetikerkollektivs nach Neoeserin mit der signifikanten Differenz (sD) Ohne Abb.4. Darstellung der Mittelwerte der BZ-Kurven im GV NGV und GNV bei leichten Diabetikern. Erläuterung siehe Text 4. Versuche mit N und G bei leichten Diabetikern M e t h o d e: 31 leichte Diabetiker rein diätetisch eingestellt ohne andere endokrine Stigmata. Schemen der Untersuchung wie bei GV NGV und GNV (siehe unter 2). E r g e b n i s s e: Abb. 4 gibt die Meßwerte und den Verlauf der Mittelwertkurve wieder. Das Ergebnis ist dem der Nichtdiabetiker analog: Der 60 min-Wert für GV und NGV läßt sich mit t = 2 19 (p für 5% = 2 2 bzw. 2 3) fast signifikant verschieden deklarieren während GV und GNV keine Differenzen aufweisen. Die Beurteilung der statistischen Signifikanz der Mittelwerte ist von der Streuung der Grundwerte abhängig. Während für den NV der Diabetiker und Nichtdiabetiker im fraglichen Bereich keine signifikanten Differenzen der Streuungsquadrate (f = (x2 ( bestanden ( (y2 ( konnten in den anderen Versuchen solche nachgewiesen werden. Tab. 1 mag hierüber Aufschluß geben. Da f immer als Quotient des größeren zu dem kleineren (2 definiert wird zeigt Tab. 1 noch nicht an welche verglichenen Meßwertreihen jeweils das größere oder kleinere (2 aufweist. In allen Fällen sind es aber die Diabetiker die das größere (2 ausweisen! Sie sagt aus daß die Diabetiker in allen Versuchen die mit Glukose durchgeführt wurden signifikant stärker streuen. Diese Tatsache festzuhalten wäre banal wenn nicht gleichzeitig auch damit erwiesen würde daß N offenbar nicht in der Lage ist diese regulative Streubreite zu verringern. Zudem sind die Diabetiker in der Minderzahl so daß die Abhängigkeit der Streuung vom Stichprobenumfang mitberücksichtigt werden muß. Tabelle der signifikanten Streuungsdifferenzen Normale: N 30 60 90 120 150 180 210 GV/NGV 0 0 0 0 0 0 0 0 GV/GNV 0 - 0 0 0 0 0 - NGV/GNV 0 - 0 0 0 0 0 - Normale + Diabetiker: GV + 0 0 0 + + + + GNV + 0 (+) + + + + 0 NGV + - 0 0 (+) + + - Diabetiker: GV/NGV 0 0 0 0 0 0 0 0 GV/GNV 0 - 0 0 0 0 0 - GNV/NGV 0 - + 0 (+) 0 0 - Zeichenerläuterung: + = signifikant mit p < 0 01 (+) = signifikant mit p < 0 05 0 = nicht signifikant - = Versuch nicht ausgeführt Besprechung der Ergebnisse Der unmittelbare Effekt der Cholinesterasenhemmstoffe wird in einer Akkumulation des Azetylcholins erblickt als deren Folge sich eine vegetative Umschaltung in cholinergischer Richtung ausprägt. Vom Standpunkt der Leistungsbereitschaft des Organismus aus ist solcher Umschaltung eine assimilatorische ökonomisierende Tendenz eigen die mit Begriffen wie "Vagotonie" oder "Sparstellung" nur ungenügend charakterisiert ist. Die Regulation des BZ ist zu kompliziert (5) um eine eindeutige Definition im cholinergischen Zustandsbild des Organismus erfahren zu können. Adrenalin und Insulin sind keine exakten Antagonisten der BZ-regulierung wenngleich auch das Nebennierenmarkhormon im groben den BZ ansteigen läßt und das Pankreashormon den erhöhten G-Gehalt des Blutes wieder normalisiert (6). Somit ist es auch keineswegs ein "logisches Postulat" cholinergische Substanzen als insulinfördernd und mithin BZ-senkend anzusehen. Diese Fragen sind im Fluß. Aus tierexperimentellen Arbeiten geht hervor daß Cholinzufuhr die arteriovenöse BZ-Differenz vergrößert (wie dies vom Insulin bekannt ist) und den Insulineffekt gering verstärkt voraus geschlossen wurde daß Cholin (resp. Azetylcholin) die Insulinproduktion anrege (7 8). Eine Adrenalindauerinfusion an der Spinalkatze ließ eine BZ-Erhöhung als Effekt einer Sympathikusdauerreizung beobachten während Azetylcholin im Zuge der "Vagotonie"-Umschaltung eine Hypoglykämie hervorrief (9). Cholin vermag bei Stoffwechselgesunden und Leberkranken den BZ (nach intravenöser Dauertropfinfusion) zu senken (10 11). Beim Cholin ergeben sich nun engere Beziehungen zum Fettstoffwechsel. Der Körper synthetisiert ja Fett bekannterweise auch aus Glukose. Cholin gehört zu den peroral gut verträglichen (12) lipotropen Substanzen der Lebertherapie (13). Bei der Durchführung des Staub-Traugottschen Versuches kommt es zu Änderungen auch der Serumlipide und des Plasmalogens (14); Diabetiker die mit oralen Antidiabetikis behandelt werden weisen ebenfalls einen Abfall der Serum-Gesamtlipide und des Gesamtcholesterins auf (15). Ferner fanden sich Änderungen im Serum-Pseudocholinesterasespiegel nur bei adipösen nicht aber bei normalgewichtigen Diabetikern (16) (- wobei aber ausdrücklich auf die Differenz dieses Fermentes von der "echten Azetylcholinesterase verwiesen sei (Schriftt. bei 16) -). Überhaupt ist ein Abweichen der BZ-Regulationskurve bei Adipositas recht häufig anzutreffen (29). Solche Beziehungen sind zu lose als daß sich aus ihnen eine klare physiologische Vorstellung ableiten ließe. Bei der therapeutischen Anwendung von Neoeserin kann man - besonders bei oraler Einnahme auf nüchternen Magen - Erscheinungsbilder beobachten die klinisch als hypoglykämischer Kollaps bzw. Präkollaps imponieren und die oft - wie die Hypoglykämie des Diabetikers auch (17) - auf kleine Zuckergaben rasch verschwinden. Interessant ist ferner daß sich eine intravenöse G-Gabe (0 2 g/kg in 40% Lösung) (18) und die Wirkung von Neoeserin hinsichtlich ihres Effektes am Kreislauf gleichen: In beiden Fällen kommt es zu einer "parasympathikotonen" Umstellung mit Senkung des Blutdruckes und der Herzfrequenz. Ein ähnlicher vagotoner Effekt von G ließ sich an der Flimmerverschmelzungsfrequenz nachweisen wobei subkutane Altinsulingaben analog wirkten(19). Auch Khellin (Khelfren WZ - Hefa Werne a. d. Lippe) läßt einen histiotropen Effekt am Kreislauf (20 21) und eine Senkung des BZ erkennen (22). Über den Einfluß von Prestigmin auf den BZ ist wenig bekannt. Unter therapeutischen Dosen wurde keine Änderung der BZ-Verhältnisse gefunden(23 24) jedoch besteht offenbar ein Effekt des Prostigmin auf die Pankreasleistung wie dies bei Kranken (aber nicht am Gesunden !) beobachtet wurde (25). Daß ein BZ-regulierender Effekt aber nicht unbedingt an die Pankreasfunktion gebunden ist beweisen schon die von Soskin und Levine (26) durchgeführten Experimente die zum Begriff des sog. "homeostatic mechanism" führten. Im Gedanken an den sedativen Effekt der mit Neoeserin zu erreichen ist sei noch an die BZ-senkende Wirkung einzelner Schlafmittel (Barbiturate Chloralhydrat Paraldehyd Adalin + Atosil) (27) erinnert und darauf hingewiesen daß unter Reserpin ein Anstieg des BZ bzw. keine eindeutige Beeinflussung zustande kommt (28). Bei einem Überblick über diese zitierten Beobachtungen erkennt man immer wieder die Wechselhaftigkeit der Effekte insbesondere wenn nicht die Höhe des Nüchternwertes des BZ also die "Ausgangslage" berücksichtigt wurde. Meine Ergebnisse legen aber eindeutig die Notwendigkeit einer solchen Sortierung des Versuchsmaterials klar. Im Hinblick auf die Problematik die jüngst um das von Wilder so benannte "Ausgangswertgesetz" entstanden ist (30 31 32 33 34 35) habe ich auf korrelationsstatistische Erörterungen verzichtet wie sie Mohnike (36) am Insulineffekt durchexerzierte. Ein solches Gesetz im eigentlichen Sinne besteht nicht; der "a(a-b)-Effekt" (31 35) beschreibt den mathematisch-kombinatorischen Sachverhalt eindeutig. Auch in meinen Versuchen kommen BZ-Anstiege nach N vor - die mitunter mit knapper Mühe zu erreichende statistische Signifikanz für den senkenden Einfluß ist der beredte Ausdruck dafür. Vielleicht liegt es im Wesen der "Histiotropie" überhaupt daß ihr dominierendes Funktionsprinzip die "Ökonomisierung" der Körperprozesse darstellt daß mithin dann über- oder unternormale Stoffwechselfunktionen auf ihr Optimum ("größtmögliche Leistungsbereitschaft bei geringstem Leistungsaufwand") einreguliert werden. Vom kardiodynamischen Blickpunkt aus habe ich dem N jedenfalls eine solche Tendenz zuerkennen müssen (I); ähnliche Vorstellungen drängten sich uns auch beim Studium des Neoeserin-Effektes auf die Badereaktion (37) unserer Kurpatienten auf. Möglicherweise ist aber noch an eine verschiedenartige lokale "Organresonanz" auf den N-Einfluß zu denken. Mit diesem Begriff (38) ist besonders bei den Untersuchungen über eine physiologische Beeinflussung des BZ gearbeitet worden. Die Durchführung der G-Versuche mit 50 g G per os erfolgte nach dem Vorschlag Mohnikes (39) wobei sich unsere G-Kurven mit seinen dort mitgeteilten praktisch völlig zur Deckung bringen lassen. Daß N den erhöhten BZ-Spiegel senkt auf dem Höhepunkt aber der BZ-Steigerung nach G injiziert den weiteren Verlauf der BZ-Kurve unbeeinflußt läßt ist auffällig. Es hat den Anschein daß N die Insulinproduktion resp. -effektivität nicht steigert wie dies theoretisch öfter diskutiert wird (7 8). Offenbar ist der körpereigene Regulationsprozeß im Sinne der "Histiotropie" massiv genug so daß weitere eventuelle N-Effekte wirkungslos bleiben müssen. Ein Zeitfaktor scheint dabei nicht im Spiele zu sein; beide Kurven (siehe Abb. 2) laufen über 150 Min. völlig parallel ohne signifikante Differenz. Als Wirkungszeitpunkt kommt 1/2 - 1 Std. post injectionem in Frage; beim Diabetiker ist die Signifikanz schon zwischen 1 und 30 Min. erreicht. In der Diabetestherapie ist N in der jüngsten Zeit verwendet worden (40). Bei einer Dosierung von 2-3mal tägl. 4 mg N per os über 4-12 Wochen konnte "eine deutliche statistisch gesicherte Verminderung der täglichen Harnzuckerausscheidung" festgestellt werden. Die BZ-Abnahme konnte allerdings dabei "noch nicht statistisch gesichert werden". Der Wirkungsmechanismus des Neoeserin Angriffs soll dabei vorwiegend über eine verbesserte Insulinwirkung infolge "peripher angreifender Gewebsumstellung" oder aber über eine vermehrte Insulinproduktion (Pankreaseffekt) zustande kommen. Unsere eigenen therapeutischen Versuche mit N bei Diabetes sind noch nicht abgeschlossen und werden besonders mitgeteilt. Zusammenfassung An jeweils einem Kollektiv von leichten Diabetikern und Nichtdiabetikern werden Untersuchungen des Blutzuckers (BZ) unter Gaben von Neoeserin sowie Glukose und Neoeserin durchgeführt. Neoeserin senkt den BZ bei Nichtdiabetikern mit höherer Ausgangslage seines Nüchternwertes und den BZ bei Diabetikern signifikant. Gibt man Glukose und Neoeserin zum gleichen Zeitpunkt so erfolgt der BZ-Anstieg gegenüber Glukose allein in geringerer Höhe. Dagegen weist Neoeserin auf der Höhe der BZ-Wirkung der Glukose injiziert keine signifikante Änderung des weiteren Verlaufes der BZ-Kurve auf. Literatur 1. Jordan H. Dtsch. 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