Cardiovasculäre Wirkungen intravenöser Khellin-Injektionen 2.Mitt.: Ergebnisse mit 100 mg Natrium Khellino-Carbonicum

Journal/Book: Arzneimittel-Forschung 8 (1958) 141-143. 1958;

Abstract: Aus den Kliniken der Staatlichen Rheumaforschungsanstalten in Bad Elster (Chefarzt: Prof. Dr. med. habil. K. Lühr) Im folgenden wird über den Effekt von 100 mg Natrium Khellino-Carbonicum (Khelfren(r) = Khellinum puriss. "Moormann"**) nach intravenöser Applikation berichtet. Methodik Hinsichtlich der Methodik vergleiche man Mitteilung 1; sie ist unverändert auch für diese Untersuchungsreihe übernommen worden. Bestimmt wurden die kreislaufanalytischen Werte der Methode Wezler u. Boeger [1] dazu die Anspannungs- und Austreibungszeit nach Blumberger [2] und Holldack [3] sowie die Gipfelzeit der Grundschwingung T des Femoralis-Pulses (Jungmann [4]) und die Amplitude des I. Herztones (in Relativwerten). Die statistische Prüfung erfolgte im wesentlichen mit dem t-Test unter stillschweigendem Vergleich der Streuungsquadrate aller Werte der einzelnen Versuchstermine auf etwaige Signifikanz. Signifikanz erkannten wir unterhalb der Sicherheitsgrenze von p = 0 05. Folgende Abkürzungen finden Verwendung: Kh: Khelfren iv t: Wert des t-Testes nach S t u d e n t [5] Vp: Versuchsperson Tfem: arterielle Grundschwingung nach W e z l e r - B o e g e r [1] ASZ: Anspannungszeit GZ: Gipfelzeit (Fußpunkt bis 1. Gipfel der Femoralispulskurve). Ergebnisse: Die Kh-Effekte sind aus den Tab. 1-6 abzulesen welche die jeweiligen Meßwerte für die Vp 1-10 in 9 aufeinanderfolgenden Columnen beinhalten (vor sowie 1 3 5 8 10 15 20 und 30min nach der Injektion). Die statistische Prüfung läßt nun erkennen ob signifikante Änderungen einzelner Columnen-Mittelwerte oder deren Streuungsquadrate auftreten. Solche Änderungen fehlen 1. beim systolischen + diastolischen Blutdruck (ps + pd) 2. bei der Pulswellengeschwindigkeit (a) 3: beim Schlag- und Minutenvolumen des Herzens (Vs und Vm) 4. beim peripheren Widerstand (W) 5. bei der Herzleistung (L) und 6. bei der Amplitude des I. Herztones. Signifikante Änderungen sind zu beobachten bei 1. der Grundschwingung T des Femoralispulses (Tfem) 2. dem mittleren Blutdruck (pm) 3. der Herzfrequenz (Fr) 4. dem elastischen Widerstand (E') 5. der Anspannungszeit (ASZ) und 6. der Gipfelzeit der Grundschwingung T (GZfem). Diese Änderung belegt die Abb.1. Sie zeigt den Verlauf der Mittelwertkurve für die Versuchstermine 1-9 wobei diejenigen Werte zwischen denen ein signifikanter Unterschied festzustellen ist mit einem "o" gezeichnet sind. Ohne Abb.1: Verlauf der Mittelwertkurven der einzelnen kreislauf-analytischen Werte mit ihren signifikanten Änderungen. Erläuterungen s. Text Wir stellen fest: 1. Die Grundschwingung T steigt kontinuierlich an erreicht 5 min post injectionem die Signifikanz und hält bis Versuchsende ohne weitere signifikante Änderung an. 2. Der Mitteldruck fällt zwischen der 1. und 8. min post injectionem signifikant ab und bleibt auf dem niedrigen Niveau. Der Wiederanstieg 30 min post injectionem ist noch nicht signifikant da in den zu vergleichenden Columnen eine stark differierende Streuung (allerdings ohne statistisch gesicherte Differenz - der f-Wert dieser beiden Streuungsquadrate beträgt 1 88) vorliegt. 3. Die Herzfrequenz fällt zwischen der 3. und 15. min post injectionem ab und bleibt ohne Gegenregulation. 4. E' steigt zwischen der 8. und 30. min post injectionem signifikant an. 5. Die ASZ geht kontinuierlich einer Verlängerung entgegen die nach 20 min post injectionem signifikant wird. 6. Die Gipfelzeit der Grundschwingung wird verlängert wobei die Signifikanz nach l0 min erreicht wird. Eine signifikante Differenz der Streuungsquadrate der einzelnen Versuchscolumnen tritt nur bei der Herzfrequenz zutage (Versuchstermin 1 und 5 f = 3 155 (p < 0 05). Erörterung der Ergebnisse: Grundsätzlich sei betont daß bei relativ kleinem Untersuchungskollektiv auf die Forderung nach kritischer statistischer Signifikanz nicht verzichtet werden soll. Somit muß und kann jede spekulative Betrachtung der Effekte entfallen es sei denn daß sich daraus Anregungen zur Erweiterung oder Aufgliederung des Versuchskollektivs in Untergruppen ergeben. Die Zunahme der Grundschwingung T wurde ebenso wie bei den früheren Untersuchungen mit 50 mg Kh festgestellt [6]. Wir konnten einen gleichen pharmakologischen Effekt an dieser hämodynamisch so interessanten Meßgröße bisher nach Prostigmin (Neoeserin(r) [7]) Nitroglycerin [8] einer Kombination von Serpasil und 1 4-Dihydrazinophthalazinsulfat (Adelphan(r) [9]) und (als Späteffekt) unter Adenylmono-resp.-triphosphorsäure [10] konstatieren. Jungmann [4] fand eine Verlängerung von Tfem durch Acetylcholin Amylnitrit und Procain (Novocain(r)). Die zu erwartende Senkung von E' (Versuchstermin 5 in Abb.1) ist nicht signifikant geworden jedoch wird wie in der 1. Mitt. auch beschrieben nach einem erreichten Tiefpunkt der Ausgangswert - allerdings erst am Ende des Versuches an dem die Verlängerung von Tfem wieder ausgeglichen ist!- überschritten. Da aber keine faßbare Änderung der Pulswellen-Geschwindigkeit eintritt seien die theoretischen Beziehungen die zwischen T E' und a gegeben sind hier nicht wieder erörtert. Wir bleiben bei unserer früheren Ansicht [6 7 8 9 10] daß die Verlängerung der arteriellen Grundschwingung einer zentralreflektorischen Entspannung der muskuloelastischen Wandelemente im Windkesselbereich ("Weichmacher-Effekt") entspricht wenn überhaupt die theoretische Vorstellung vom Wesen der Grundschwingung [1 4] aufrechterhalten werden kann. Die Senkung des mittleren Blutdruckes ist wiederum - wie in der 1. Mitt. beschrieben - vorhanden. Bisher ist ein Absinken des Druckes als Nebeneffekt [11 12 14] gelegentlich registriert worden. Sie ist im Zusammenhang mit der Bradycardie als hämodynamische Begünstigung aufzufassen solange sie nicht so stark wird daß die Organdurchblutung überhaupt gefährdet wird. Bis dahin ist im histiotropen Bereich mit einer relativen Begünstigung der Coronardurchblutung und deren O2 Utilisation zu rechnen. Auch in dieser Richtung stimmen unsere Ergebnisse mit denen von Nitroglycerin überein. Von anderer Seite wird berichtet daß Khellin den Blutdruck nicht beeinflusse [13] oder nur eine flüchtige Senkung bedinge [12 15]. Gadermann [12] beschreibt aber auch 1-2 h anhaltende Senkungen des normotonen Blutdruckes bei einmaliger iv. Injektion. Für die Verwendung der Khellin-Präparate beim frischen Myocardinfarkt mit seiner reflektorischen Blutdrucksenkung muß dies von Bedeutung sein - gerade hier aber sind unsere wie auch andernorts gewonnenen klinischen Erfahrungen durchaus befriedigend! Am Tier hat man den drucksenkenden Effekt von Khellin mit etwa 50% der Wirkung des Papaverins beziffern können [16]. Der Anstieg des elastischen Widerstandes ist - verglichen mit dem bisher Besprochenen - ein Späteffekt. Wir vermögen nur zu zeigen daß der signifikant tiefste Wert von E' dann vorliegt wenn Tfem seinen Gipfel erreicht hat - und vice versa. Dies entspricht unseren Erfahrungen [6] und würde unsere Vorstellung vom "Weichmacher"-Effekt belegen helfen. Während sich bei unseren Versuchen mit 50 mg Kh eine Verlängerung der ASZ nur andeutete tritt unter der doppelten Dosis eine gesicherte Zunahme der ASZ zutage. Dieser Befund ist nicht ohne weiteres verständlich. Kh soll im Redoxsystem des Herzens angreifen und eine positiv-inotrope Wirkung entfalten [17] derzufolge eine Verkürzung der ASZ erwartet werden könnte. In unseren Versuchen ändert sich dabei die Druckanstiegszeit etwas stärker als die Druckumformungszeit (Holldack [3]). Da Mitteldruck und Herzfrequenz gleichzeitig absinken ist das längere Anspannungsintervall nicht mit einer größeren Druckbelastung der Semilunarklappen sondern eher a tergo verminderter Kontraktilitätsenergie in Beziehung zu bringen. Wie vorsichtig allerdings solche Deutungsversuche sein müssen geht aus der Problematik um die ASZ deutlich hervor [18]. So kann die ASZ auch bei vegetativen Tonusänderungen beeinflußt werden [18 19 20] sie ist ferner von Frequenzänderungen des Herzens abhängig [18] wobei eine Frequenzzunahme einer Verkürzung der ASZ auf Kosten der DAZ parallel geht [18]. Demgegenüber steht die Meinung daß solche Abhängigkeiten nicht bestünden [21 22]. Ob man soweit gehen darf aus dieser Beeinflussung der isometrischen Aktionsphase auf unmittelbar toxische Effekte des Kh auf die Myocardzelle zu schließen erscheint uns sehr fraglich. Tabelle 1: Tfem (Grundschwingung in msec) --------------------------------------------------------------------------------------- 1 370 395 405 395 400 400 405 400 385 2 325 325 320 330 340 330 320 325 300 3 350 360 370 380 380 370 355 358 360 4 400 415 405 410 415 405 415 405 415 5 330 300 335 320 330 345 350 360 360 6 370 375 395 390 395 400 405 405 395 7 360 385 370 380 375 375 360 365 370 8 355 355 370 363 360 383 380 370 360 9 390 390 410 420 420 410 405 410 360 10 395 390 380 395 390 405 380 400 370 Tabelle 2: pm (mittlerer Blutdruck in mm Hg) --------------------------------------------------------------------------------------- 1 125 5 137 5 130 0 129 0 131 5 132 5 131 0 136 0 133 5 2 103 5 107 0 107 5 107 0 106 0 112 0 118 0 126 5 136 0 3 94 5 95 5 95 5 93 0 94 0 93 0 93 5 97 0 99 0 4 74 5 77 0 75 0 70 0 72 0 71 5 70 5 74 0 78 5 5 108 5 111 5 111 0 108 0 108 0 113 0 113 5 115 5 123 0 6 100 5 101 0 101 0 97 5 94 5 93 0 98 5 92 5 94 0 7 105 5 98 0 102 5 98 5 97 5 102 0 96 0 94 5 100 5 8 110 0 106 0 106 0 105 0 104 0 102 5 100 0 100 5 105 0 9 110 5 114 5 110 0 109 0 112 0 105 5 102 5 101 5 102 0 10 109 0 109 5 107 5 107 0 100 0 109 5 102 5 99 5 107 5 Tabelle 3: p/min (Herzfrequenz pro min) --------------------------------------------------------------------------------------- 1 62 61 63 66 67 65 64 64 67 2 66 65 65 70 67 65 65 65 69 3 69 70 72 67 69 69 68 67 68 4 62 65 65 65 62 59 60 62 60 5 83 86 87 86 98 90 88 91 85 6 72 63 67 65 65 62 63 62 59 7 63 57 62 58 58 59 60 58 59 8 62 63 63 62 62 65 62 62 58 9 70 68 68 69 65 68 65 69 75 10 65 62 68 60 56 58 56 58 58 Tabelle 4: E' (Elastischer Widerstand in dyn/cm5 --------------------------------------------------------------------------------------- 1 2980 2380 2545 2610 2270 2270 2115 2135 2360 2 1805 1575 2265 2195 2120 2270 2565 2605 2965 3 1510 1550 1455 1525 1475 1425 1575 1500 1555 4 1245 1225 1170 1220 1183 1290 1225 1258 1180 5 1610 1805 1785 1795 1665 1735 1775 1815 1895 6 1393 1375 1305 1365 1305 1220 1245 1225 1270 7 1760 1715 2100 1985 1750 1920 2000 2125 1860 8 1760 1700 1630 1600 1640 1580 1530 1600 1740 9 1750 1830 1670 1600 1560 1540 1620 1540 1670 10 1470 1680 1780 1540 1410 1280 1605 1292 1805 Tabelle 5: ASZ (Anspannungszeit in msec) --------------------------------------------------------------------------------------- 1 122 112 120 122 117 122 114 120 120 2 95 110 115 110 110 110 115 118 120 3 115 120 103 110 110 110 108 110 108 4 115 108 110 118 113 118 105 118 120 5 107 90 108 100 85 105 100 95 107 6 105 112 112 115 115 113 115 108 112 7 90 80 90 88 90 97 95 100 97 8 120 105 113 118 115 105 105 118 123 9 97 100 112 98 105 100 110 107 95 10 98 117 115 110 110 112 115 110 110 Tabelle 6: GZ (Gipfelzeit des Fermoralispulses in msec) --------------------------------------------------------------------------------------- 1 160 160 170 170 170 170 170 180 190 2 140 130 150 140 140 140 150 150 140 3 100 100 100 110 110 110 110 100 100 4 130 130 130 140 130 140 130 130 130 5 150 170 170 160 150 160 170 170 170 6 150 140 150 140 150 150 150 150 150 7 170 170 180 170 160 160 170 180 180 8 160 160 160 150 160 170 170 170 180 9 120 110 120 130 130 130 130 130 130 10 160 170 180 160 150 160 170 180 180 Am zwanglosesten ist es wohl die Verlängerung der ASZ mit der histiotropen Gesamtumstellung in Verbindung zu bringen die sich unter Kh vollzieht: Absinken des Mitteldruckes der Frequenz sowie Verlängerung der arteriellen Grundschwingung. Diesen Änderungen könnte eine negativ inotrope Wirkung zugeordnet sein in deren Verlauf sich die isometrische Kontraktionsphase verlängert. Die Bedeutung der Gipfelzeitbestimmung ist nur im Zusammenhang mit dem Verhalten von Tfem sinnvoll zu diskutieren. Nach Jungmann u. Rohr [4] ist sowohl Tfem als auch die GZ unabhängig von der innerhalb physiologischer Grenzen sich abspielenden Herzdynamik wie von Bewegungen des mittleren Blutdruckes. Die GZ ändert sich auf pharmakologische Reize gleichsinnig mit Tfem [4] wobei vagotonisierende Stoffe etwa Acetylcholin eine Verlängerung hervorrufen. Daß die GZ durch Vagotonie verlängert wird ist auch von Hürthle [23] nachgewiesen worden. Das Beobachtungsgut läßt sich etwa so resumieren: Ausgeprägter als es mit 50 mg Kh iv. der Fall war tritt unter der Einwirkung von 100 mg Kh iv. eine stärkere im ganzen einheitlichere vagotone Umstellung des Kreislaufes ein. Die Meßgrundwerte zeigen signifikante Mittelwertdifferenzen im Versuchsverlauf die eindeutig für die sind. Die aus ihnen errechneten Kreislaufgrößen streuen (infolge der Massierung der Bestimmungsfehler) viel stärker und lassen daher signifikante Differenzen vermissen. Als im Sinne vagotoner Beeinflussung fanden wir: 1. Senkung der Herzfrequenz 2. Senkung des mittleren Blutdruckes 3. Verlängerung der arteriellen Grundschwingung 4. Verlängerung der Gipfelzeit des Femoralispulses und 5. geringer Anstieg der Anspannungszeit. Nebenerscheinungen wesentlicher Art wurden bei unseren Untersuchungen nicht registriert. Zusammenfassung: An 10 Vp zwischen 45 und 60 Jahren wird der Effekt von 100 mg Khellin iv.(Khelfren(r)) mit Hilfe kreislaufanalytischer Verfahren nach Wezler-Boeger Blumberger Holldack und Jungmann festgelegt. Nach statistischer Prüfung läßt sich eine vagotone Umstellung des Kreislaufes erkennen wobei als Kriterium eine Senkung der Herzfrequenz und des Mitteldruckes sowie eine Verlängerung der arteriellen Grundschwingung und der Gipfelzeit der Femoralispulskurve gelten können. Auch eine geringe aber signifikante Verlängerung der isometrischen Kontraktionsphase des Herzens kann in dieser Richtung gedeutet werden. Nebenwirkungen unerwünschter Art wurden bei den Versuchen nicht beobachtet. *) 1. Mitteilung: Arzneim.-Forsch 7 82 (1957) **)Die Versuchsmengen wurden mir von der Fa. Hefa-G.m.b.H. Werne a.d.Lippe freundlichst zur Verfügung gestellt. Literatur: 1 Wezler K. u. Boeger A. Erg. Physiol. 41 359 (1939) 2 Blumberger K. J. Erg. Inn. Med. 62 424 (1942) 3 Holldack K. Schweiz. med. Wschr. 1950 303 4 Jungmann H. u. Rohr H. Pflüg. Arch. 258 47 (1953) 5 Student (Pseudonym von Gosset W. S.) zit. nach Gebelein H. u: Heite H.-J. Statistische Urteilsbildung Springer-Verlag 1951 6 Jordan H. 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Keyword(s): Herz-Kreislauf medikamentöse Therapie

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