Haemodynamische Effekte des a-[N-(ß-diaethylaminoaethyl)]-amino-phenylessigsäure-isoamylester- dihydrochorids

Journal/Book: Arzneimittel-Forschung 6 (1956) 66-68. 1956;

Abstract: Aus den Kliniken der Staatlichen Rheumaforschungsanstalt Bad Elster; Chefarzt: Prof. Dr. med. habil. K. Lühr Anticholinergisch wirksame Medikamente zu denen das (-[N ((-diaethylaminoaethyl)]-amino-phenylessigsäure-isoamylester- dihydrochlorid (=Avacan WZ)*) gehört [1] sind in ihren Beziehungen zum Kreislauf nicht minder bedeutsam als etwa in ihrer Eigenschaft als Spasmolytica Ihre bevorzugte Anwendung bei Hochdruck [2 3 4 5] und bei coronaren Krampfzuständen [4 5] läßt eine kreislaufanalytische Untersuchung angezeigt erscheinen die sich auf den Gebrauch gewöhnlicher Dosierungen gründet. Während der Effekt von Avacan an den Coronargefäßen im Sinne einer Durchblutungsförderung bekannt ist [6] bestehen hinsichtlich anderer Kreislauffaktoren keine ausreichend fundierten Angaben. Wir haben deshalb den Versuch unternommen eine statistisch gesicherte Überprüfung der Kreislaufwirkung von A. vorzunehmen. Methodik: Nach einer genügend langen Ruhepause wurden bei insgesamt 15 kreislaufgesunden Versuchspersonen Kreislaufanalysen nach Wezler-Boeger [7] vor und 5 12 20 und 30 min nach Injektion von einer Ampulle Avacan (0 025g) iv. angefertigt und diese unter stets Berechnung von Mittelwerten ausgemessen. Die Untersuchung erfolgte stets zur gleichen Tageszeit. Von den 15 Analysen zeigten 12 einwandfreie und verwertbare Kurvenbilder. Nach Vorprüfung durch einen Homogenitätstest (Bartlett-Test [8]) - gegebenenfalls nach logarithmischer Transformation -dessen äußerste Grenze wir mit p = 1% festlegten wurden die Ergebnisse für die einzelnen Kreislauffaktoren varianzanalytisch geprüft d. h. eine Streuungszerlegung durchgeführt. Die aus ihrer Restvarianz ableitbare signifikante Mittelwertdifferenz wurde errechnet um für die einzelnen Versuchstermine zweifelsfreie Resultate zu erlangen. Ist die Homogenität des Kollektivs mit dem Bartlett-Test gesichert so besagt ein f-Wert der größter ist als er für die Zufallsgrenze von mindestens 5% sein muß daß für die betreffende Kreislaufgröße die durch das pharmakologische Vorgehen erreichte Änderung die Zufallsschwankungen übersteigt die dem Kollektiv innewohnen. Im folgenden finden nachstehende Abkürzungen Verwendung: Fr = Herzfrequenz Pm = mittlerer Blutdruck Vs = Schlagvolumen Vm = Minutenvolumen a = Pulswellengeschwindigkeit L = Herzleistung E' = elastischer Widerstand W = peripherer Widerstand ASZ = Anspannungszeit X = Prüfwert des Bartlett-Testes f = Prüfwert des f-Testes HD = signifikante Differenz m = Mittelwerte der Versuchstermine p = Überschreitungswahrscheinlichkeit. Die Tab. 1-6 zeigen die gemessenen und berechneten Kreislaufgrößen aus denen sich die statistische Berechnung - allerdings in rechnerisch vereinfachter Form - ableitet. Die in den nachfolgenden Ergebnissen mitgeteilten Werte beziehen sich als Zahlen mithin stets auf das zugrunde liegende vereinfachte Rechenschema und sind in diesem Sinne keine Realzahlen. Da sich die signifikante Differenz ebenfalls aus der zugrunde liegenden Rechnung ableitet ist der Aussagewert dieser Größen ein reeller. Die Versuchstermine vor 5 10 20 und 30 min nach Injektion sind mit I II III IV und V bezeichnet. Auf Grund:: der 11 Freiheitsgrade beträgt das zur Homogenitätsprüfung für die 12 Patienten notwendige (² für die Überschreitungswahrscheinlichkeit p =5% = 19 675 p =1% = 24 37 (Höchstgrenze) Der f-Wert der Varianzanalyse muß dementsprechend für p =5% 2 095 p =1% 2 713 p =0 1 3 72 erreichen oder überschreiten. Die Interpolation dieser Werte erfolgte nach Lindner [9] desgleichen die Durchführung der Streuungszerlegung. Gegebenenfalls wurde nicht mit den numerischen sondern mit den logarithmischen Werten der Urliste gearbeitet worauf später jeweils besonders hingewiesen wird. Ergebnisse: 1.Veränderungen des mittleren Blutdrucks(Pm) (² : 18 35 (nach logarithm. Transformierung 6 3!) f : 5 41 (p < O 1%) sD : 1 04 m : I II III IV V 12 6 10 9 10 2 11 0 11 4 m-Differenz II/I ist signifikant. 2. Veränderungen der Herzfrequenz (Fr) (² : 20 59 (logarithm. transformiert) f : 13 8 sD : 2 5 m : I II III IV V +2 75 -4 25 -3 92 -4 75 -3 67 m-Differenz II/I ist signifikant. Hat man Bedenken des großen Streuung und des sehr hohen f-Wertes wegen die Varianzanalyse gelten zu lassen (mußte doch immerhin logarithmisch transformiert werden! so kann man sich auf die Prüfung der Termine I und II beschränken deren Vergleich mittels des t-Testes nach der Differenzmethode einen Wert von t = 6 4 (p für 1% = 3 1 ergibt: Auch hierdurch wird die signifikante Differenz der Termine II/I bewiesen. 3. Veränderungen des Schlagvolumens(Vs) (² : 4 58 f : 1 475 (p > 5% !) Eine signifikante Änderung tritt demnach hier nicht ein. Die m-Werte von I II III IV V +0 93 -8 42 -3 51 -7 8 -7 1 lassen vermuten daß auch hier die Differenz II/I signifikant sein könnte. Die Prüfung ergibt jedoch einen nicht überzufälligen t-Wert von 1 8. Dagegen fiel auf daß hier eine Korrelation der Differenz II/I zum Ausgangswert des Schlagvolumens zu bestehen schien. Der Korrelationskoeffizient nach der Formel (xy - n mx my rxy = n - 1 (x s( berechnet betrug 0 583. Da t rmax = ( t²+n = 0 576 (10 Freiheitsgrade!) ist unser Wert von rxy überzufällig. Es besteht somit die in Abb. 1 dargestellte Korrelation (Regressionsgeraden nach der Formel (x (y Rx = r (y ; Ry = r (x ) Ohne Abb. 1: Darstellung der Regressionsgeraden xy für die 12 untersuchten Vp. x: Schlagvolumen zum Versuchstermin I; y: Schlagvolumen zum Versuchstermin II. Bis auf einen etwas abliegenden Wert erkennt man die korrelativen Beziehungen recht deutlich. 4.Veränderungen des Minutenvolumens (Vm) (² : 5 36 f : 5 71 (p < 0 1%) sD : 6 95 m : I II III IV V +9 59 -3 5 +0 42 -2 92 -3 5 Die m-Differenz II/I ist signifikant. 5. Veränderungen der Herzleistung (L) (² : 14 49 f : 6 91 (p<0 1%) sD : 16 91 m : I II III IV V +29 8 -6 33 +1 42 -3 5 -4 08 Die m-Differenz II/I ist signifikant. 6. Veränderungen der Anspannungszeit (ASZ) X² : 21 28 f : 4 95 (p < 0 1%) sD : 4 68 m : I II III IV V -11 25 -5 42 -5 0 -3 5 -2 08 Die m-Differenz II/I ist signifikant. Tab. 1: Änderungen des Schlagvolumens (s. Text) ------------------------------------------------------------------- Pat.-Nr. I II III IV V cm3 cm3 cm3 cm3 cm3 ------------------------------------------------------------------ 1 103 84 77 77 82 2 74 67 51 47 51 3 53 49 57 43 57 4 53 59 70 84 49 5 56 53 47 44 36 6 92 80 78 66 77 7 91 63 97 97 84 8 79 69 65 65 85 9 81 66 85 64 66 10 109 81 97 100 87 11 66 102 91 80 76 12 114 86 102 99 114 ---------------------------------------------------------------- Tab. 2: Änderungen des Mitteldruckes (s. Text) --------------------------------------------------------------------------------- Pat.-Nr. I II III IV V mm Hg mm Hg mm Hg mm Hg mm Hg ---------------------------------------------------------------------------------- 1 86 87 86 83 87 2 96 91 88 90 92 3 105 103 103 104 105 4 101 97 98 95 95 5 103 98 99 100 96 6 112 105 102 100 103 7 130 120 117 126 117 8 97 91 89 91 91 9 110 105 102 103 112 10 108 108 106 111 107 11 104 103 103 108 112 12 108 102 98 102 107 -------------------------------------------------------------------------------- Tab. 3: Änderung der Frequenz (s. Text) ------------------------------------------------------------------- Pat.-Nr. I II III IV V pro min pro min pro min pro min pro min ------------------------------------------------------------------- 1 68 66 64 63 61 2 78 69 70 68 69 3 71 60 61 59 62 4 87 88 85 85 87 5 75 65 64 66 67 6 93 83 80 78 82 7 76 70 74 68 75 8 59 50 51 49 53 9 65 55 60 58 59 10 76 71 72 74 75 11 60 51 56 60 54 12 65 61 56 55 48 ----------------------------------------------------------------- Tab. 4: Änderungen der Minutenvolumens (s. Text) ------------------------------------------------------------------- Pat.-Nr. I II III IV V l/min l/min l/min l/min l/min ------------------------------------------------------------------- 1 7 0 5 5 5 0 4 8 5 0 2 5 8 4 6 3 6 3 2 3 5 3 3 7 2 9 3 5 2 5 3 6 4 4 7 5 2 5 9 7 1 4 3 5 4 2 3 4 3 0 2 9 2 4 6 8 5 6 7 6 2 5 2 6 3 7 6 9 4 4 7 2 6 6 6 3 8 4 7 3 4 3 3 3 2 4 5 9 5 3 3 6 5 1 3 7 3 9 10 8 2 5 7 7 0 7 1 6 5 11 3 9 5 2 5 1 4 8 4 1 12 8 6 5 2 5 6 5 4 5 4 Tab. 5: Änderungen der Herzleistung (s. Text) ------------------------------------------------------------------------ Pat.-Nr I II III IV V mkg/sec mkg/sec mkg/sec mkg/sec mkg/sec ------------------------------------------------------------------------- 1 0 132 0 106 0 093 0 088 0 096 2 0 124 0 092 0 069 0 064 0 071 3 0 090 0 067 0 079 0 058 0 083 4 0 104 0 112 0 128 0 149 0 080 5 0 094 0 074 0 065 0 065 0 051 6 0 210 0 153 0 142 0 108 0 143 7 0 199 0 118 0 184 0 183 0 162 8 0 100 0 068 0 066 0 065 0 090 9 0 128 0 084 0 116 0 085 0 096 10 0 196 0 137 0 162 0 180 0 153 11 0 115 0 117 0 112 0 112 0 129 12 0 185 0 116 0 121 0 121 0 117 Tab. 6: Änderungen der Anspannungszeit (s. Text) --------------------------------------------------------------------------- Pat.-Nr. I II III IV V sec sec sec sec sec --------------------------------------------------------------------------- 1 0 095 0 105 0 105 0 100 0 105 2 0 090 0 095 0 100 0 095 0 100 3 0 090 0 090 0 090 0 095 0 100 4 0 070 0 075 0 065 0 073 0 070 5 0 065 0 085 0 085 0 080 0 080 6 0 110 0 115 0 110 0 110 0 110 7 0 085 0 090 0 105 0 110 0 105 8 0 115 0 115 0 125 0 115 0 110 9 0 075 0 080 0 070 0 090 0 095 10 0 090 0 095 0 090 0 095 0 095 11 0 095 0 100 0 100 0 100 0 105 12 0 085 0 090 0 095 0 095 0 100 7. Für die Größe des peripheren (W) und elastischen Widerstands (E') sowie der Pulswellengeschwindigkeit (a) bestand ein positiver Bartlett-Test der auch nach logarithmischer Transformation nicht negativ wurde. Mithin kann nicht behauptet werden daß sich für diese Größen signifikante Änderungen vollziehen. Zusammenfassend stellen wir fest: 0 025 g Avacan iv. verursachen eine signifikante Senkung von Pm Fr Vm L Signifikante Verlängerung von ASZ innerhalb von 5 min nach der Injektion. Dieser Zeitpunkt ist als das beobachtete Wirkungsoptimum anzusprechen. Die erreichten Werte bleiben dann ohne nennenswerte, jedenfalls nie signifikante Änderungen bestehen, so daß auch 30 min nach der Injektion der signifikante Effekt von Avacan nachweisbar bleibt. Also erfährt keiner dieser Faktoren eine weitere überzufällige Wandlung. Die Größen des peripheren und elastischen Widerstands ändern sich nicht in einer bestimmten Richtung. Das Ausmaß ihrer Streuung ist zu groß als daß versuchsbedingte Einflüsse den Zufallsbereich überschritten Dementsprechend ist auch die Pulswellengeschwindigkeit nicht wesentlich beeinflußt worden. Besprechung der Ergebnisse: Die beobachtete Senkung des mittleren Blutdruckes entspricht den Ergebnissen der Tierversuche [6], ist aber für den Menschen unseres Wissens noch nicht nachgewiesen; lediglich am Hypertoniekranken ist die drucksenkende Eigenschaft von Avacan beschrieben worden. Der bradykardisierende Effekt ist nach höheren Dosen als Initialsymtom beim Hund beobachtet worden [6); allerdings soll ihm eine Tachykardie folgen, die wir nicht bestätigen können. Auch beim Menschen wurde eine Frequenzsenkung vereinzelt [4] beschrieben. Die Abnahme des Minutenvolumens ist eine Folge dieser Frequenzbremsung; das Schlagvolumen selbst wird offenbar nicht signifikant beeinflußt Immerhin erwies sich die Wirkung von Avacan auf die Auswurfgröße der einzelnen Herzaktion als abhängig von der Ausgangslage: Ein hohes Ausgangsniveau des Schlagvolumens bedingt eine stärkere Senkung desselben durch Avacan; die kleineren Schlagvolumina verändern sich auch weniger. Dies stünde im Einklang zu der klinisch verschiedentlich beobachteten guten Wirkung von Avacan bei Hypertonie. Sicherlich liegt hierbei der Angriffspunkt am Tonus der Gefäßmuskulatur, wie dies im Tierversuch gemessen wurde [6], wenn auch eine signifikante Änderung des elastischen Widerstandes von uns nicht beobachtet werden konnte. Nehmen wir nun an, daß sich das Schlagvolumen de facto unverändert hält und daß der mittlere Druck absinkt, so wäre verständlich, wenn sich die ASZ verlängert - dies als Zeichen einer verminderten Herzkraft" oder aber einer schlechteren diastolischen Füllung. Wir möchten letzteres annehmen trotz der Tatsache daß durch den anfänglichen bradykarden Effekt eine Verlängerung der diastolischen Füllungspause zwangsläufig eintritt. Sicher spielt hierbei aber die Senkung des Mitteldruckes und damit des venösen Angebotes an das Herz eine größere Rolle; so daß letztlich der Füllungszustand vermindert wird. Diese Beobachtung spricht gegen eine Ökonomisierung der Kreislaufverhältnisse durch Avacan wie man sie auf Grund der übrigen Befunde annehmen könnte. Sind doch z. B. die durch Neoeserin [10] hervorgerufenen haemodynamischen Effekte ganz ähnlich (Senkung von Pm Fr und Vm). Aus den Tierversuchen von Blömer u. Schimert [6] kann man entnehmen daß dem Avacan als Haupteigenschaft eine Weiterstellung der Gefäßperipherie einschließlich der Coronargefäße eigen ist wie es seiner Verwendung als Spasmolyticum und als krampflösendes Mittel bei Angina pectoris zukommt. Wir konnten uns von dem regelmäßig guten Effekt beim chronischen oder akuten coronarspastischen Geschehen in der Klinik immer wieder überzeugen. Es wird vom Grad dieser Beeinflussung des Gefäßtonus abhängen inwieweit eine coronare Mehrdurchblutung oder eine Verminderung derselben infolge des absinkenden Gesamtdruckes eintritt. Es bleibt deshalb die Frage offen ob die beschriebene Initialwirkung von Avacan wirklich eine "anti"-cholinergische ist. Hier taucht jedenfalls wieder die Schwierigkeit auf die sich aus der Notwendigkeit einer dualistischen Determinierung vegetativer Zustandsänderungen ergibt. Tatbestand bleibt daß im Anschluß an die nach 5 min post injectionem erfolgten Kreislaufänderungen keine sicheren Gegenbewegungen ausgleichenden oder überschießenden Charakters erkennbar werden. So wird in unseren Versuchen z. B. nur die geringe Frequenzsenkung und nicht eine nachfolgende Tachykardie feststellbar wie sie sonst anderen Spasmolytica vom Charakter des Atropins zukommt. Wir konnten bei früher durchgeführten Atropin-Versuchen ebenfalls einen geringen Abfall der Frequenz in den ersten 5 min post injectionem von Atropin nachweisen dem dann allerdings eine starke und signifikante Tachykardie folgte [12]. Treten auch keine massiven Änderungen des haemodynamischen Bildes auf so sind sie doch zweifelsfrei vorhanden und widersprechen der Meinung daß Avacan am Kreislauf keine Änderung verursache wie dies aus den Tierversuchen Brocks angenommen worden ist [11]. Der beschriebene Umstellungseffekt tritt nach 5 min maximal auf und hält sich dann bis zu 30 min ohne signifikante rückläufige Veränderungen aufzuweisen. Irgendwelche subjektiven Beschwerden wurden bei unseren Versuchspersonen nicht registriert. Zusammenfassung: 0025 g (=[N-((-diaethylaminoaethyl)]-amino-phenylessigsäure- isoamylester-dihydrochlorid = Avacan WZ) iv. erzeugten bei 12 gesunden Versuchspersonen eine signifikante Senkung der Herzfrequenz des mittleren Blutdruckes des Minutenvolumens und der Herzleistung. Ein hohes Ausgangsniveau des Schlagvolumens führte zu einer stärkeren ein niedrigeres zu einer schwächeren Abnahme des Schlagvolumens ohne daß dies im Rahmen der varianzanalytischen Prüfung signifikant verändert wurde. Die Anspannungszeit des Herzens wurde signifikant verlängert. Literatur [1] Brock N. Dtsch. Med. Wschr. 1951 474 [2] Pezold F. A. Dtsch. Med. Wschr. 1951 479 [3] Kloppe W. Dtsch. Med. Journ. 2 464 (1951) [4] Beyer H. Münch. Med. Wschr. 1952 1119 [5] Krüger H. H. u. Krentz Cl. Ärzl. Wschr. 1951 232 [6] Blömer H. u. Schimert G. Dtsch. Med. Wschr. 1951 477 [7] Wezler K. u. Boeger K. Erg. Physiol. 41 359 (1939) [8] Bartlett-Test: s. Linder [9] [9] Linder A. Statist. Methoden f. Naturwissenschafter Mediziner und Ingenieure Basel 1951 [10] Jordan H. Dtsch. Ges.-Wes. 1955 Heft 27 [11] Boldt W. u. Gocht W. Dtsch. Med. Journ. 3 330 (1952) [12] Jordan H. Die rhythmische Gestaltung der Herzschlagfolge beim Menschen. Eine klinische Studie (noch unveröff.)

Keyword(s): Haemodynamische Effekte Herz-Kreislauf medikamentöse Therapie

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