Kreislaufanalytische Untersuchungen über die Wirkung von Nitroglyzerin

Journal/Book: Wien. Z. f. inn. Med. 37 (1956) 7 287-299. 1956;

Abstract: Aus den Kliniken der Staatlichen Rheumaforschungsanstalt des Staatsbades Bad Elster (Chefarzt: Prof. Dr. med. habil. K. Lühr) Der immer wieder konstatierte schlagartige Effekt einiger Tropfen Nitroglyzerin bei pektanginösen Zuständen der seit L. Brunton (1867) (1) bekannt ist wird auf die spasmenlösende Eigenschaft des Nitroglyzerins zurückgeführt die besonders die glatte Muskulatur der Gefäße betrifft (1 2 8 4 12). Als Gegenregulation soll eine reflektorische Gefäßkontraktion einsetzen die die gefahrvolle Blutdrucksenkung (2 5 6) verhindert. Indessen enthalten die klinischen Berichte genügend Kriterien die die therapeutische Anwendbarkeit des Nitrokörpers beeinträchtigen müssen (4 7 8). Die einfache Überlegung daß der pektanginöse Anfall praktisch zumeist in Situationen zustande kommt die wir geläufigerweise als "sympathicoton" deklarieren - "Sympathicotonie" aber Koronargefäße erweitert beleuchtet die fragwürdige Position der pathognomonischen Vorstellung des pektanginösen Anfallsgeschehens recht deutlich. Hier sind es vor allem die Ergebnisse des Arbeitskreises um Raab (9 10) die neue Gesichtspunkte zu diesem Problem darstellen. Den kreislaufanalytischen Studien die sich mit Nitrokörpern befaßten (5 12 17) wollten wir eine vergleichende Untersuchungsreihe an die Seite stellen die sich mit reinem Nitroglyzerin [Nitrangin liquidum (Nl) Isis1)] und einem Kombinationspräparat [Nitrangin compositum (Nc) Isis1] befassen. I. Der Effekt von Nitrangin liquidum Isis im akuten Versuch. Methodik. Untersucht wurden 9 Probanden; 5 waren Sklerotiker bzw. Präsklerotiker (53 bis 62 Jahre) mit nur altersentsprechenden Veränderungen an der Strombahn und 4 boten das Bild der Angina pectoris "vasomotorica" (33 bis 47 Jahre) bei neurozirkulatorischer Dystonie. Nach vorheriger Liegepause von 30 Minuten wurde die große Kreislaufanalyse nach Wezler und Boeger (13) angefertigt und diese jeweils 1 3 5 8 10 15 20 und 30 Minuten nach 5 Tropfen Nl sublingual wiederholt. Die errechneten Kreislaufgrößen wurden (jeweils für die 9 Probanden und die 9 Versuchstermine klassifiziert) varianzstatistisch bearbeitet. Die Anwendung einer Varianzanalyse für solche einer Zeitreihe entnommenen Meßgrößen ist nicht unproblematisch. Sie setzt eine Homogenität des Ausgangsmaterials voraus die im Hinblick auf die bekannte große Schwankungsbreite des biologischen Materials nicht immererreicht werden kann. Bedenkt man z. B. die Fehlermöglichkeiten mit denen allein die Erstellung der Kreislaufanalyse behaftet ist (16) so darf es nicht verwundern wenn die Homogenitätsprüfungen die für die einzelnen Kreislaufgrößen vor Anwendung der Streuungszerlegung durchgeführt werden müssen nicht das gewünschte Ergebnis zeitigen. Andrerseits erfordert eben jene große Streubreite die Benutzung möglichst strenger Prüfmethoden die abweichende Meßergebnisse nur dann als außerhalb des Bereiches zufälliger Schwankungen liegend anerkennen wenn sie gegen die den einzelnen Versuchspersonen und -einwirkungen anhaftende Streubreite mathematisch abgesichert sind wie dies in der Streuungszerlegung geschieht. Ist die Homogenität eines solchen Kollektivs von Meßwerten nachgewiesen so können sie mit Hilfe der Varianzanalyse statistisch angegangen werden. Eine geeignete solche Homogenitätsprüfung stellt der sogenannte Bartlett-Test (14) dar. Ihn für unsere Fragestellung anzuwenden hieße die Homogenität der untersuchten Versuchspersonen zu erweisen. Ergibt diese (mit Logarithmen durchgeführte) Prüfung einen (²-Wert der die Zufallsgrenze nicht überschreitet (dieser Wert liegt in unserem Fall für 9 Versuchspersonen und 9 Versuchstermine = n = 81 Freiheitsgrade bei 21 7) dann ist die Varianzanalyse sicher zulässig. Wird das (² jedoch signifikant so bleibt nur die Möglichkeit mittels des t-Testes (15) die Differenz zweier auffällig differierender Versuchstermine auf etwaige Signifikanz zu prüfen. Der t-Wert müßte in diesem Fall 3 11 überschreiten. Dabei sind wir uns im klaren daß wir bei einem solchen Vorgehen die zu vergleichenden Werte als voneinander unabhängig ansehen müssen und daß ferner vorausgesetzt werden muß daß beide zu vergleichenden Reihen eine gleiche Verteilung besitzen. Ist es doch im Hinblick auf die diesen statistischen Prüfungen zugrunde liegenden Konfidenzbereiche nicht ohne weiteres angängig ein signifikantes Ergebnis des t-Testes als sicheren Beweis einer Signifikanz bei einem unzureichenden f-Wert anzusehen. Es ist nun im biologischen Bereich ohnehin schwer wenn nicht unmöglich mit Sicherheit mehrere in bestimmten Zeitabständen nacheinander gewonnene Meßwerte als voneinander unabhängig oder nicht zu deklarieren. Mathematisch kämen deshalb entweder verteilungsfreie Verfahren in Frage (z. B. die parameterfreie Varianzanalyse) oder aber die Darstellung des Versuches im Sinne der Methode von Linder-Grandjean (43). Wir haben mit Rücksicht darauf daß gegenüber dem parameterfreien Verfahren dem t-Test noch die größere Trennschärfe zukommt trotz der mitgeteilten Bedenken mit dem t-Verfahren dann gearbeitet wenn der errechnete f-Wert nahe an der Signifikanzgrenze lag oder die Homogenitätsprüfung des Bartlett-Testes ein signifikantes (² ergab - immer nur in dem Bestreben die gewonnenen Ergebnisse möglichst kritischen Prüfverfahren zu unterwerfen. Der f-Wert der sich aus der Gegenüberstellung der den Versuchsterminen (Mittelwerte) anhaftenden Streuung zu der Restvarianz errechnet darf der Zahl unserer Freiheitsgrade entsprechend nicht kleiner sein als 2 09 wenn eine Überschreitungswahrscheinlichkeit von p = 5% als Grenze festgesetzt wird. Berücksichtigt man wie schon gesagt die Fehlerbreite der kreislaufanalytischen Werte (16) so könnte man es als genügend erachten das klinische Ausgangsmaterial hinsichtlich seiner Homogenität des Blutdruckes und der Pulsfrequenz auszutesten um die Homogenität für alle weiteren statistischen Operationen stillschweigend als erwiesen anzusehen. Indessen wird sich zeigen daß selbst diese Vereinfachung nicht zum Ziel führt. Zudem ist sie im streng mathematischen Sinne auch nicht zulässig. Um die Aufstellung der originalen Meßwerte tabellarisch zu umgehen (es wären für die beabsichtigten Mitteilungen 34 Tabellen nötig) geben wir jeweils den (²-Wert und die Testwerte f oder t zur Charakterisierung des Materials an. Folgende Abkürzungen finden Anwendung: Nl = Nitrangin liquidum Nc = Nitrangin compositum N = Zahl der Fälle im Kollektiv F = f-Wert nach Fischer T = t-Wert nach Student P = Überschreitungswahrscheinlichkeit (in Prozenten) (² = Prüfwert des Bartlett-Testes m = Mittelwert sD = signifikante Differenz (Werte nach vereinfachtem Rechenschema) Ps Pd Pm Ps-d = systolischer diastolischer mittlerer Blutdruck und Blutdruckamplitude a = Pulswellengeschwindigkeit Vs = Schlagvolumen des Herzens Vm = Minutenvolumen des Herzens Pmin = Herzfrequenz L = Herzleistung E' = elastischer Widerstand W = peripherer Widerstand E'/W = Dämpfungsfaktor Tfem = Grundschwingung T des Femoralispulses (13) S = Systolendauer ASZ = Anspannungszeit Gzfem = Gipfelzeit des Femoralispulses (22) ATZ = Austreibungszeit Versuchstermine 1-9 = Zeitpunkte der Kreislaufanalysen (siehe oben) Ergebnisse 1. Pmin: (²: 36 7 (!) f: nicht errechnet t (Differenz Versuchstermin 1/4): 5 15 2. Pm: (²: 4 89 f: 4 03 sD: 2 47 3. a: (²:20 3 f: 2 02 sD: 3 05 4. Tfem: (²:32 5 f: nicht errechnet t (Differenz Versuchsstermin 1/3): 4 92 5. Pd: (²: 27 6 f: nicht errechnet t (Differenz Versuchstermin 1/5): 4 4 6. Ps: (²: 8 6 f: 1 89 t(Differenz Versuchstermin 1/7): 2 71 7. Keine signifikanten Änderungen lassen sich finden für Ps-d Vm E' W E'/W L S ASZ ATZ. Ergänzung zu den Ergebnissen Die Homogenitätsprüfung fällt für den systolischen und den mittleren Blutdruck nicht signifikant aus so daß eine statistisch brauchbare Einheitlichkeit des Kollektivs erwiesen ist. Schon für die Herzfrequenz gilt dies nicht mehr. Von allen Zufallsfehlern frei sind jedoch nur die unter 2 und 3 der Ergebnisse angeführten Änderungen des Mitteldruckes und der Pulswellengeschwindigkeit. Man erkennt zudem daß der t-Vergleich zweier Versuchstermine auch bei inhomogenem Material noch signifikante Werte ergibt daß hingegen ein solcher Vergleich nicht mehr gelingt wenn das Material zwar homogen der f-Wert aber nicht signifikant ist (siehe 6). Das beweist zum einen daß die sehr ungleichmäßige Zusammensetzung des Kollektivs den signifizierenden Einfluß der Versuchsanordnung nicht zu verdecken braucht und zum anderen daß im Falle eines fehlenden Nachweises eines solchen signifizierenden Versuchseinflusses mittels der Streuungszerlegung auch der nur mit der Streuung der verglichenen beiden Versuchstermine belastete t-Test keine Signifikanz mehr bieten kann. Diese Feststellungen sind in statistisch-methodischer Hinsicht nicht ohne Interesse. Zur Senkung des mittleren Druckes ist zu sagen daß sie wahrscheinlich im wesentlichen die Folge einer Verringerung des diastolischen Druckes darstellt. Die Frequenzerhöhung ist sicher nicht psychogenen Ursprungs da die Termine 1:4 noch in ihrer Differenz gesichert sind. II. Der Effekt von Nitrangin compositum Isis im akutem Versuch. Methodik. Versuchsanordnung wie unter I. Die Versuchspatienten erhielten 25 Tropfen Nc per os. Es wurden wieder 9 Präsklerotiker bzw. Kranke mit Angina pectoris vasomotorica untersucht (38 bis 62 Jahre). Die Berechnungen erfolgten wie oben mitgeteilt. Im Vergleich zu 5 Tropfen Nl (= 0 5 mg Nitroglyzerin) sind in 25 Tropfen Nc etwa 0 25 mg Nitroglyzerin enthalten. Ergebnisse. 1. Pmin: (²: 34 6 f: nicht errechnet t (Differenz Versuchstermin 1/8): 1 7 2. Pm: (²: 24 O5 f: 3 32 (noch errechnet da (²-Wert nur um ein geringes die Signifikanzgrenze überschreitet) sD: 3 43 3. a: (²: 49 1 f: nicht errechnet tmax (maximale Differenz der Versuchstermine): 1 71 4. Tfem: (²: 31 74 f: nicht errechnet t (Differenz Versuchstermin 1/7): 5 22 5. Pd: (²: 6 76 f: 4 38 sD: 3 42 6. Ps: (²: 20 1 f: 1 46 tmax: 2 2 7. Vs: (²: 11 95 f: 2 53 sD: 4 01 8. S: (²: 8 28 f: 1 78 tmax : 2 25 9. E': (²: 33 8 f: nicht errechnet tmax : 3 87 10.GZfem: (²: 82 2 f: nicht errechnet tmax: 2 25 11.Ps-d: (²: 9 91 f: 0 93 tmax: 1 47 12.ASZ: (²: 17 89 f: 0 32 13.Keine signifikanten Ergebnisse ließen sich errechnen für E'/W W ATZ L Vm. Diskussion der Ergebnisse. Stellen wir zunächst die Ergebnisse tabellarisch zusammen so zeigt sich folgendes: Tabelle 1. Meß- größe Veränderung unter Nl Nc Ps Pd Pm Ps-d Pmin a Tfem E' S Vs Vm Nicht signifikant Gesenkt Anstieg® Senkung Nicht signifikant Anstieg Anstieg Anstieg Nicht signifikant Nicht signifikant Nicht signifikant Nicht signifikant Nicht signifikant Signif.Anstieg mit nachfolgender Senkung Anstieg® Senkung Nicht signifikant Nicht signifikant Nicht signifikant Anstieg Abfall Nicht signifikant aber Neigung zu Anstieg Anstieg Nicht signifikant Beziehen wir diese Änderungen auf die Versuchstermine so ergibt sich Abb.1 (für Nl) und Abb. 2 (für Nc). Man erkennt in Abb.1 recht gut daß praktisch alle entscheidenden Änderungen der Haemodynamik zum vierten und fünften Versuchstermin d. h. 5 bis 8 Minuten nach der Einnahme von Nl erfolgen. Da zwischen diesen beiden Terminen nicht kontrolliert wurde kann man das sichtbare Maximum des Nl-Effektes in unseren Versuchen frühestens 3 bis 5 Minuten nach sublingualer Applikation ansetzen. Verwendet man Nc (Abb. 2) so wird die Umstellung (besonders erkenntlich an Tfem) langsamer und allmählicher vollzogen. Hier sind die Versuchstermine 6 bis 8 (15 bis 20 Minuten) die markantesten. Tfem steigt an E fällt ab desgleichen Pd und Pm. Auffallend ist dabei der Anstieg von Vs. Es sei dabei generell darauf hingewiesen daß die Höhen aller Kurvengipfel in den Abbildungen nicht miteinander vergleichbar sind da es sich um Relativzahlen und deren Mittelwerte handelt. Ohne Abb. 1. Synopsis der einzelnen Mittelwertkurvenzüge zu den einzelnen Versuchsterminen im Nl-Versuch. Für die Herzfrequenz (P/min) ist zum einen der Mittelwertsverlauf (o===o) zum anderen die Testung von Versuchsterminen 1:4 (. . . ) angegeben. Der Unterschied der beiden Versuchsserien wird an Hand dieser Synopsis deutlich: Die stärkere Nitroglyzerinkonzentration im Nl-Versuch verlängert Tfem stärker und früher. Der diastolische Druck fällt eher ab. Die Herzfrequenz steigt signifikant an desgleichen die Pulswellengeschwindigkeit. Abb.3 und 4 zeigen je einen charakteristischen Fall der Serie Nl (Abb. 3) und Nc (Abb. 4). Ohne Abb. 2. Synoptischer Vergleich der einzelnen Mittelwertsverläufe zu den einzelnen Versuchsterminen im Nc-Versuch. Wenden wir uns nun den statistisch gesicherten Ergebnissen zu: Schimert fand in seinen kreislaufanalytischen Studien (12) (nach Broemser-Ranke durchgeführt) ebenfalls eine Senkung des Mitteldruckes schon 3 Minuten nach Einnahme des Nitrokörpers. Er weist aber darauf hin daß in etwa 25% seiner Fälle eine "zum Teil beträchtliche Zunahme des Schlag- und Minutenvolumens" eintrat. Auch sonst wird die Drucksenkung durch Nitroglyzerin immer wieder betont (1 2 4 5). Vom Amylnitrit ist sie seit Gamgee (1867) (17) bekannt. Nach Wagner und Wense wird dabei Ps stärker als Pd (50 bzw. 30 mm Hg maximal) betroffen. Auch gelegentliche Drucksteigerungen wurden hier schon beobachtet und unter Hinweis auf eine mögliche Stimulierung der Nebenniere (19) durch Amylnitrit als adrenalinbedingt diskutiert. Ursache unserer beobachteten Drucksenkung ist eine Herabsetzung des diastolischen Druckes der jedenfalls stärker als der systolische reduziert wird. Erfolgt die N-Wirkung protrahierter bzw. in kleinerer Dosis so kann ein Anstieg des Pd vor der endgültigen Abnahme erfolgen; es ist nicht anzunehmen daß er - wie bei den oben zitierten Amylnitritversuchen (17) - psychogen entsteht. Er geht offenbar mit dem primären Anstieg des Mitteldruckes zusammen der seinerseits bereits eine reflektorische Gegenregulation auf die (das gilt wenigstens für das Amylnitrit) sehr flüchtigen initialen Gefäßreflexe (4) die sich einer nicht fortlaufenden Registrierung jedoch entziehen sein kann. Ohne Abb. 3. Charakteristischer Ausfall der großen Kreislaufanalyse nach Wezler-Boeger im Nl- Versuch. Wird auch der Wirkungseintritt von Nitroglyzerin bei peroraler Applikation nach 10 Minuten bei sublingualer Einnahme schon auf 2 bis 3 Minuten geschätzt (1) so ist doch z. B. aus den Versuchen mit Nitrotabletten Schering (Pfeiffer) der Volleffekt erst nach 30 bis 40 Minuten abzulesen (20). Da die anderen Effekte von Nc und Nl mit dieser Blutdruckbewegung zeitlich gut zur Deckung gebracht werden können (siehe Abb.1 und 2) möchten wir die anfängliche Steigerung von Pm als Initialeffekt von N deuten. Die entscheidende Veränderung stellt wohl die Verlängerung von Tfem dar die wir in Übereinstimmung mit Jungmann und Rohr beobachten konnten. Allerdings fehlt die von diesen Autoren (22) berichtete Verlängerung der Gipfelzeit in unserem Material. Gegen Versuchsende tritt eine (mit dem t-Test jedoch nicht mehr signifikant erfaßbare) Verkürzung auf. Jedenfalls ist die gleichsinnige Änderung der GZfem und Tfem nicht dominierend. Diese Beeinflussung der Grundschwingung ist sicher nicht von der gleichzeitigen Tachykardie abhängig; erreicht doch Pmin im Nc-Versuch keine signifikante Beschleunigung. Es ist dies auch unter Berücksichtigung oben zitierter Arbeit (22) nicht anzunehmen. Wesentlich erscheint daß auch Azetylcholin bei den erwähnten Versuchen (22) eine Verlängerung von Tfem bewirkte obwohl dabei die bekannten brady- und tachykarden Effekte einsetzten. Ohne Abb. 4. Charakteristischer Ausfall der großen Kreislaufanalyse nach Wezler-Boeger im Nc-Versuch. Wenn man auch den strengen Kriterien die Wezler und Mitarbeiter sowohl hinsichtlich der Amplitude der Dikrotie (23) [deren Verstärkung im akuten Amylnitritversuch bekannt ist (17)) als auch der Länge der Grundschwingung und ihrer Abhängigkeit (24) geben volle Rechnung trägt so darf man doch mit Jungmann und Rohr (22) annehmen daß eine solche Verlängerung der Grundschwingung die Folge einer direkten pharmakologischen Beeinflussung der zentralen Arterien darstellt. Im Nl-Versuch erfährt dazu a ebenfalls einen Zuwachs; hier bleibt in etwa das Verhältnis a/Tfem gleich. Bei Nc dagegen wird a praktisch nicht verändert. Die von der Muskulatur der Gefäße diktierte Wandspannung prägt sich im Verhalten des Elastizitätsfaktors E' aus. Im Nc-Versuch wird E' gesenkt; im Nl-Versuch konnte allerdings keine Veränderung gefunden werden. Auch aus diesem Tatbestand geht die lockere Beziehung zwischen den Größen Tfem a und E' hervor die oft genug betont (24) wurde und die geeignet ist die Vorstellungen von der Länge des Windkessels problematisch zu machen (23). Über die Beziehung von Tfem zu Pm wäre zu sagen daß in beiden Versuchsreihen eine gleichsinnige Änderung auf der Höhe der N-Wirkung vorliegt. Man könnte der zwanglosen Erklärung zuneigen daß dies eine einfache Korrelation nach den Grundsätzen der Blutdrucklehre sei nach der ( (= a.T( ------------ vom Druckzuwachs (p abhängig ist (24). 4 ( 4 ( Demgegenüber wies der Blutdruck keinen Einfluß auf die Pulsform des Femoralispulses aus [Jungmann und Rohr (22)]. Wenn auch beide Faktoren Pm und Tfem durch N gleichsinnig verändert werden so ist eine finale Verknüpfung zwischen ihnen jedoch nicht ohne weiteres zu postulieren. Der periphere Widerstand ist in unseren Untersuchungen nicht signifikant beeinflußt weshalb die Zunahme der Grundschwingung wahrscheinlich nicht auf einer Herabsetzung des peripheren Gesamtwiderstandes beruht. Bindende Zusammenhänge zwischen Tfem und W sind auch nach den experimentellen Ergebnissen von Halhuber und Jungmann (26) nicht anzunehmen. Am naheliegendsten ist die Änderung der Grundschwingung als eine zentralreflektorische Folge einer "Entspannung" muskulärer und elastischer Elemente im Windkesselbereich ("Weichmachereffekt"?) zu deuten (2 22). Zusammen mit der Senkung von Pm und der (reflektorischen) Tachykardie stellt dieser Befund eine Parallele zu den Ergebnissen mit Azetylcholin (22) dar weshalb von einer "vagotonen" Kreislaufumstellung gesprochen wird (12 20) die natürlich regulatorische Ausgleiche im weiteren Verlauf der Beobachtung zeigt oder zumindest zeigen kann (4 12 17). Bei unseren früheren Versuchen mit Neoeserin1) konnten wir ebenfalls eine geringfügige Verlängerung von Tfem feststellen (27). Bezieht man sich nun auf die im Nc-Versuch erzielte Senkung von E' so muß man sich der Tatsache erinnern daß eine Abnahme von E' im Verhältnis von etwa 8:1 durch eine Längenzunahme des Windkessel (a.T( als durch eine ( 4 ( Beeinflussung des Volumenelastizitätsmoduls der Aorta bewirkt wird. ( ändert sich aber gleichsinnig mit Tfem [wobei ( =a.T nicht 4 konstant bleiben muß da "an der lebenden Arterie das einfache Gesetz der Wellenlehre durch einen neuen Faktor kompliziert" (24) wird] und wäre dann von einem Druckzuwachs begleitet den wir im initialen Anstieg von Pm erblicken könnten. Die Geschwindigkeit der Pulswelle braucht sich dabei nicht nennenswert ändern. Angesichts der Tatsache daß sich E' verkleinern muß wenn a sich nur geringfügig ändert Tfem aber stark verlängert wird (E' = (.a²( aT ( Q . 4 ( erschien es von Interesse die korrelativen Beziehungen von E' zu Tfem zu prüfen wobei sich (die geringe Änderung von a stets vorausgesetzt) eine negative dem deterministischen Verhalten weit angenäherte Korrelation darstellen müßte. Für unsere 9 Patienten und 9 Versuchstermine (81 Wertepaare) beträgt der Korrelationskoeffizient rxy für Tfem/E' tatsächlich nur - 0 73. Er ist statistisch gesichert. Da ( und Q = const entfällt der Rest auf die Änderung von a. Überraschend war daß eine gleiche Korrelationsrechnung für rxy von Tfem/Pm einen Wert von - 0 81 ergab. Das besagt mit welcher eindeutigen Regelmäßigkeit sich die Beziehung ergibt daß sich Pm vermindert während Tfem ansteigt. Im Vergleich dazu betrug z. B. rxy für Tfem/W = +0 12 (nicht gesichert). Solche Korrelationen sind aufschlußreich wenn man auch ihren determinierenden Charakter nicht überschätzen soll. Wird doch z. B. im Falle Tfem/E' auch dann noch ein signifikanter Korrelationskoeffizient errechenbar wenn man nur 3 Versuchstermine mit je 9 Werten (n-1= 26 Freiheitsgrade) in Betracht zieht - womit sich die Bedenken zerstreuen die man gegen einen korrelationsstatistischen Nachweis bei Zeitreihen dieser Art hegen könnte. Eine solche vagotone Einstellung ist nach Nitrotabletten von Pfeiffer (20) festgestellt worden. In seinen Untersuchungen kommt kein nennenswerter Zuwachs des Pm zustande da W und E' sehr hoch liegen Vm und L jedoch sehr niedrige Werte einnehmen. Es wird in dieser Umstellung die eine Spätfolge darstellt (sie tritt zwischen 30 und 40 Minuten ein) nun eine Besserung der "Güte der Koronardurchblutung" (21) gesehen die besonders durch die Senkung der Herzleistung zustande kommt (siehe auch 12). Daß eine solche "Sparstellung" zur kardiodynamischen Unterbilanz führen kann hat Schimert (12) gezeigt und darin ein Periculum curandi für die Myokardinfarktbehandlung mit Nitrokörpern erblickt. Wir möchten aus unseren Ergebnissen schließen daß man den Nitroeffekt nicht allein von der Herz-Sauerstoff-Bilanzseite her eruieren sollte. Die statistisch signifikante Erhöhung des Pm auf der Höhe der Nitrowirkung (dessen Fehlen Pfeiffer veranlaßte eine Erklärung des Nitroeffektes unabhängig vom Mitteldruck anzuziehen) scheint uns zu zeigen daß das Koronarvolumen wohl auch direkt über einen Druckzuwachs des mittleren Aortendruckes gefördert und damit der Gollwitzer-Meier-Kroetzsche Quotient (21) auch vom Zähler und nicht nur vom Nenner her erhöht werden kann. Die Deklarierung der "Schonstellung" ist nach unseren Ergebnissen ohnehin nicht angängig da zwar eine Senkung von Pm in zweiter Linie eintritt diese aber weder von einem signifikanten Abfall von Vs Vm noch der Leistung L des Herzens begleitet ist. Die Drucksenkung die im wesentlichen durch eine Senkung von Pd hervorgerufen wird ist offenbar eine spätere langanhaltende Folge des Angriffs von N auf die muskulären und elastischen Gefäßelemente (eine Trennung der beiden Effekte ist objektiv nicht faßbar). Die aufschlußreichen Untersuchungen von Wezler und Sinn (18) über das Wesen der durch eine pharmakologische Denervierung der unteren Körperhälfte hervorgerufenen hämodynamischen Wandlung haben gezeigt daß das Ausmaß des diastolischen Druckabfalles und des peripheren Gesamtwiderstandes von der Größe des erhaltengebliebenen "Resttonus" abhängt da die zur Dilatation führende Entnervung einer zur reflektorischen Vasokonstriktion führenden Drucksenkung zugeordnet ist. Ähnliche Verhältnisse scheinen sich im Falle der Nitrowirkung abzuspielen wenn auch hierbei nur ein partieller Tonusverlust einsetzt. Interessant ist in dieser Richtung auch der Befund daß kleine Novocaindosen eine Verlängerung von Tfem am Tier hervorrufen (22). Charakteristischerweise setzt ja auch die Reduzierung des initial erhöhten Pm synchron mit der signifikanten Verlängerung der Grundschwingung ein. Der wohltuende Effekt des N am Koronarsystem wäre also einer initialen Druckerhöhung in der Aorta mit momentaner Verbesserung des Koronarvolumens - möglicherweise adrenogen bedingt? (10) - zuzuschreiben während später der allgemeinen Tonussenkung folgend eine Minderung des Druckangebotes an die Koronargefäße einsetzt. Es ist wahrscheinlich daß - soweit möglich - die Lichtung der Koronargefäße an dieser allgemeinen Dilatation teilnimmt - wenn auch nur mit etwa einem Drittel effektiver Steigerung (21) der koronaren Durchflußmenge als "Feinregulation". Dem entspricht der meist schlechte Effekt von N beim Sklerotiker mit unelastischen Koronarien der fatal sein kann (4 6). Da diese Dilatation aber offenbar über einen zentral-"histiotropen" Regulationseffekt zustande kommt ereignet sich wahrscheinlich gleichzeitig jene "Sparstellung" des Kreislaufes die gewisse untere Grenzen nicht unterschreiten dar ohne aus der "Ökonomie" einen "Notstand" zu entwickeln. Es ist weiterhin wahrscheinlich daß es im Zuge folgender Regulierungen wieder zu einer Drucksteigerung kommen kann. Hingewiesen sei noch darauf daß die Frequenzsteigerung bisher stets als N-Effekt beschrieben und regulativ-kompensatorisch gedeutet wurde (1 2 4 12 17). Ein letzter Unterschied bleibt noch zu diskutieren: Der signifikante Anstieg von Vs bei Nc gegenüber Nl der um so auffälliger ist als sonst nur Senkungen des Herzzeitvolumens beschrieben wurden (12 20). Hierbei ist daran zu denken daß im Nc neben Nl noch Convallaria in Dosen von 500 bis 600 FD/ml und Baldrian enthalten ist. Wir haben in unserer angewendeten Dosierung gegenüber der Versuchsserie Nl mit der Hälfte der Nl-Dosis und etwa 700 FD Convallaria (+Baldriantinktur) zu rechnen. Wir möchten betonen daß von 25 Tropfen Nc ein zuverlässiger antipektanginöser Effekt zu erwarten ist der meist von wesentlich weniger Nebenerscheinungen begleitet wird als sie das reine Nl mit sich bringt. Wir können dies aus reicher Erfahrung behaupten Da die charakteristischen Nitroeffekte bei beiden Versuchsserien auftreten (Verlängerung von Tfem Blutdruckänderungen) ist damit zu rechnen daß auch die kleinere Dosis Nl in 25 Tropfen Nc schon den vasoaktiven Effekt verursacht. Die Pm-Steigerung hält etwas länger vor das Vs steigt an. Sicher ist dabei das Convallariaglykosid nicht ohne Belang. Von ihm ist bekannt daß es Vs vergrößert und die Diastole verlängert (29). Es wird dem Strophanthin gleichgestellt (30) dem es auch pharmakologisch ähnlich - wenn auch weniger toxisch - ist (31) und erwies sich in höheren Dosen als klinisch recht vielseitig und günstig anwendbar (33). Eine Sensibilisierung des Herzens für den Vaguseffekt ist nach den Versuchen am Froschherzen von Zinnitz wahrscheinlich gemacht worden (33). Immer wieder ist auf die Beziehungen der Wirksamkeit von Koronarmitteln und Herzglykosiden hingewiesen worden (34 35 36 37 38 39 40 41). Das Koronarmittel verbessert den Effekt des Glykosids (41). Für Natriumnitrit und Strophanthin ist diese These mittels gleichzeitiger Messung der Koronardurchblutung erstmals von Dörner experimentell sichergestellt worden (40). Das bedeutet daß schon relativ kleine Dosen Convallaria (wie im Nc-Versuch) vorübergehend einen kardiodynamischen Effekt auslösen können. Wir könnten ferner daraus ableiten daß damit der sekundären Drucksenkung des Nitroeffektes entgegengearbeitet und eine Quelle der schlechteren Verträglichkeit von Nl damit ausgeschaltet wird. Daß beide Komponenten - Glykosid und Nitrokörper - im Sinne eines Histiotropismus wirken (20 33) mag den synergistischen Wirkungsmodus mit erklären helfen: Vagale Effekte werden durch Glykoside verstärkt. Diese Überlegung führt letztlich zu den am Anfang dieser Mitteilung zitierten Auffassungen von Raab und Mitarbeiter (9 10 11) zurück. Nitrokörper scheinen eine unmittelbare Gegenwirkung gegen die herzmuskeleigenen Katecholamine zu besitzen (42) die im Falle gehäuften Auftretens den lokalen O2-Bedarf des Myokards so erhöhen daß es trotz normalen Koronardurchflusses zur Hyp- oder Anoxydose des Myokardgewebes mit allen Folgen kommen kann. Die Glykoside besitzen nach Gollwitzer und Meier (21) u. a. selbst einen O2-sparenden Effekt. In der Gesamtwirkung der in Nc enthaltenen Substanzen mag deshalb auch eingeschlossen sein daß der Nitrokörper infolge lokaler Leistung gegen die O2-Überforderung durch die Katecholamine eine wirkliche Leistungssteigerung des Herzens begünstigt wie sie in der Vergrößerung des Schlagvolumens im Nc-Versuch zum Ausdruck kommt. Eine therapeutische Folgerung daraus wäre das Nc wo immer möglich dem reinen Nitroglyzerin vorzuziehen insbesondere wenn es sich - und praktisch ist das immer der Fall - um ein leistungsbedrohtes hypoxämisches Herz handelt. Zusammenfassung Je 9 Probanden erhielten 5 Tropfen Nitrangin liquidum (Nl) Isis sublingual bzw. 25 Tropfen Nitrangin compositum (Nc): 1 3 5 8 10 15 20 und 30 Minuten nach dieser Medikation wurden Kreislaufanalysen nach Wezler-Boeger angefertigt und deren Werte mit denen unter Ruhebedigungen vor dem Versuchsbeginn statistisch verglichen. Als signifikant ergaben sich folgende hämodynamische Effekte: 1. Nl: Senkung des diastolischen Druckes Anstieg und nachfolgende Senkung des Mitteldruckes; Anstieg der Herzfrequenz Anstieg der Pulswellengeschwindigkeit Verlängerung der arteriellen Grundschwingung Diese Änderungen treten 5 bis 8 Minuten nach Einnahme von Nl auf. 2. Nc: Initialer Anstieg des diastolischen Druck mit nachfolgender Senkung Anstieg und nachfolgende Senkung des Mitteldruckes Verlängerung der arteriellen Grundschwingung Abfall des elastischen Widerstandes Anstieg des Schlagvolumens. Die Befunde werden diskutiert. In therapeutischer Hinsicht wird empfohlen das Nc - wenn möglich - dem Nl vorzuziehen. Literatur 1. Eichholtz F.: Lehrb. d. Pharmakol. 7.Aufl. Berlin. 2. Hildebrandt F.: X. Fortbildungslehrgang Nauheim 1934 S.132. Dresden-Leipzig 1934. 3. Katz L. N. Lindner E. Weinstein W. Abramson D. J. und Jochim K.: Arch. int. Pharmacodyn. 59 399 (1938). 4. Obergassner H.: med. Mschr. 6 646 (1952). 5. Matthes K. und Groß F.: Arch. exper. Pharmak. 191 706 (1938). 6. Möller K. 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Keyword(s): Herz-Kreislauf medikamentöse Therapie Statistik

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