Kardiorhythmische und kreislaufdynamische Wirkungen von Neoeserin-Isis

Journal/Book: Dtsch. Gesundheitswesen 10 (1955) 27 914. 1955;

Abstract: Aus den Staatlichen Kliniken und der Rheumaforschungsanstalt des Staatsbades Bad Elster (Chefarzt: Prof. Dr. med. habil. K. Lühr) Von der Vorstellung ausgehend daß histiotrope Therapieeffekte eine Ökonomisierung dysergischer Zustandsbilder bewirken können deren summarische Formulierung etwa lautete: - Maximum der Funktion durch Minimum an Arbeitsaufwand - suchten wir solche Prinzipien auch in der Behandlung Kreislauf-Herzkranker anzuwenden. Sie erstreben nämlich weder eine "Ruhigstellung" - also Verzicht auf Übungstherapie - noch eine anspornende Leistungsprobe sondern sind beides zugleich; ihre ideale Erfüllbarkeit bedeutete sicherlich den Stein der Weisen in der ärztlichen Therapie überhaupt. Gründliche Studien der Herzrhythmik haben uns zu der Überzeugung geführt daß die zwischen einer monotonen Starre und einer dyskymatischen Verwilderung liegende Eukymatie der intimen Herzschlagrhythmik des normalen unbeeinflußten Herzens eine Leistung vagischen d h. besser histiotropen oder - energetisch betrachtet - ökonomisierenden Charakters ist (1).Eine Blockade der Vaguseinflüsse auf das rhythmische Primärzentrum des Herzens erzeugt regelmäßig eine Hypokymatie eben jene Starre der Schlagfolge wie sie sonst nur das geschädigte Herz (23) offenbart. Im Gegensatz dazu vermag ein histiotropes Pharmakon eine "Aufbesserung" der kardialen Rhythmik hervorzurufen. Wir haben hierzu Versuche mit Neoeserin-Isis (N) (Dosis: 0 5mg i.v.) angestellt über die zunächst berichtet sei. Methodik An 9 kreislauf- und herzgesunden Personen wurde eine Bestimmung der Herzzeitmittelwerte (HZM) und der Herzzeitstreuung (HZS) sowie eine Kreislaufanalyse nach Wezler-Boeger (2) vor sowie 5' 12' 24' und 30' nach Injektion von Neoeserin durchgeführt. Gleichzeitig wurde die Anspannungs- und Austreibungszeit nach Blumberger (3) gemessen. Die HZM errechneten sich als arithmetische Mittelwerte aller in einem fortlaufend über je 5' geschriebenen EKG ausgemessenen Abstände von R- zu R-Zacke die HZS als deren mittlere quadratische Abweichung. Diese "Herzzeiten" (R-R-Abstände) als statistische Maße verwerten zu können bedurfte einer mathematischen Beweisführung die wir a. a. O.(1) erbracht haben. Zur Erzielung zweifelsfreier Resultate wurden alle Ergebnisse varianzstatistisch (zweifache Streuungszerlegung) geprüft. Um die Anwendbarkeit dieser Rechenmethode sicherzustellen mußte infolge der relativ großen Patientenstreuung die Überprüfung nach dem Bartlett-Test (4) vorausgehen. Für alle nachfolgenden Aussagen gelten folgende Abkürzungen: N Neoeserin HZM Herzzeitmittelwert HZS Herzzeitstreuung Vs Schlagvolumen Vm Minutenvolumens Pm Mitteldruck a Pulswellengeschwindigkeit E' elastischer Widerstand W peripherer Widerstand E'/W Dämpfungsfaktor L Herzleistung Fr Frequenz S Systolendauer D Diastolendauer ATZ Austreibungszeit ASZ Anspannungszeit UFZ Umformungszeit DAZ Druckanstiegszeit Q Quotient Q nach Blumberger (ATZ/ASZ) (3) m arithmetischer Mittelwert s mittlere quadratische Abweichung f f-Wert (Fisher) (5) p Überschreitungswahrscheinlichkeit sD signifikante Differenz x² Prüfgröße des Bartlett-Testes (4) Aus der Varianzanalyse ergibt sich für die HZS ein f-Wert von 4 5 der den geforderten Wert von 4 0l8 übersteigt wobei p < 1%. Die Mittelwerte der Gruppen 1 bis 5 liegen (entsprechend einem vereinfachten Rechenschema) wie folgt: 10 6 11 3 3 7 12 2 21 5 Tabelle I 1. Ergebnisse der Untersuchung auf HZM und HZS Tabelle 1 zeigt die gemessenen HZM- und HZS-Werte ------------------------------------------------------------------------------------------------- Pat.: Vor 5' nach 12' nach 20' nach 30' nach Inj. HZS HZM HZS HZM HZS HZM HZS HZM HZS HZM ------------------------------------------------------------------------------------------------- 1 5 2 81 7 3 4 86 3 4 6 91 2 7 5 92 2 7 3 91 2 2 4 7 91 4 3 7 88 3 2 1 101 4 2 9 94 5 5 1 93 2 3 2 8 74 8 4 1 83 5 3 5 79 7 2 8 73 3 3 5 75 3 4 4 9 106 9 3 5 115 4 3 8 118 5 3 9 114 3 3 8 115 6 5 4 4 82 3 6 4 89 2 4 6 93 3 5 2 89 0 7 3 82 6 6 4 4 100 8 4 4 101 7 2 8 102 2 3 3 102 4 4 3 105 0 7 4 1 73 3 4 9 76 7 3 3 75 4 5 4 81 6 7 0 88 4 8 2 2 79 4 2 9 81 5 2 7 80 0 3 6 86 1 3 6 85 8 9 3 8 81 8 3 9 91 2 2 9 96 5 3 4 94 8 4 4 91 9 Die geforderte sD beträgt 8 4. Der Abfall von Gruppe 2:3 ist auffällig. Er läßt seine Überschreitungswahrscheinlichkeit (aus dem mittleren Fehler der Restvarianz errechnet) entsprechend ihrer 32 Freiheitsgrade mit p = 8 1% bestimmen liegt also mit ca. 92% noch dicht am Zufallsbereich. Wir können somit feststellen daß die HZS zunächst einen gewissen Abfall zeigt der jedoch nicht ganz signifikant ist und dem dann ein kontinuierlicher signifikanter Anstieg folgt. Die Berechnung des HZM der Versuchsreihe in gleicher Weise ergibt entsprechend der Tabelle einen f-Wert: 6 07 dessen p < 1%. Die Gruppenmittel liegen (siehe oben) wie folgt: -4 2 +1 6 +3 1 +2 0 +2 1. Die sD beträgt 3 4. Es zeigt sich daß kurz nach der Injektion der HZM signifikant ansteigt und dann ein etwa gleichbleibendes Niveau erreicht. Zum gleichen Zeitpunkt zu dem die HZS den fast signifikanten Abfall zeigt liegt der m-Wert noch weit im Zufallsbereich (t=0 55; p=62% !). Die Versuche zeigen außerdem daß unter Neoeserin eine vorher bestehende Hypokymatie beseitigt werden kann. Nach Brauch und Pressler (20) ließ sich bei Isorythmien (= Hypakymatien) mit Doryl keine Änderungdes Arrhythmiemaßes das nach Schlomka (25) berechnet wurde feststellen. Sonst sind uns Untersuchungen mit Neoeserin oder ähnlichen Stoffen nicht bekannt geworden. Aus der experimentellen Pharmakologie sind kürzlich Versuche mit Physostigmin und Acetylcholin mitgeteilt worden(26) die am isolierten überlebenden Rattenuterus eine kontraktionsauslösende Wirkung dieser Substanzen erkennen ließen. Damit war Acetylcholin als physiologische Aktionssubstanz für rhythmische Spontankontraktionen wahrscheinlich gemacht. Da Physostigmin nach Ausschaltung des Acetylcholineffektes durch Atropin dabei noch wirksam war scheint diese Substanz eine Wirkung entfalten zu können die man nicht als Acetylcholineffekt bewerten darf. Daß es unter Neoeserin zu einem laufenden und signifikanten Anstieg der HZS kommt fügt sich in unsere Vorstellung vom Zustandekommen der HZS recht gut ein. Es sei hier die Problematik dieser Dinge nicht weiter diskutiert. Wir haben unserer Grundvorstellung entsprechend gewisse Folgerungen aus diesen Ergebnissen gezogen. Wir glauben daß die Aufhebung der Hypokymatie bzw. eine Wandlung zur Eukymatie eine funktionelle Besserung ganz allgemein darstellt (6) "Rhythmusverlust bedeutet Krankheit". In dieser Meinung wurden wir durch die nachfolgenden Versuchsresultate bestärkt. 2. Ergebnisse der großen Kreislaufanalyse nach Wezler-Boeger Hier können - des Umfanges dieser Mitteilung wegen nicht sämtliche Grundwerte mitgeteilt werden. Dieselben sind jederzeit bei mir einzusehen.- Wir gingen so vor daß für alle gemessenen Kreislaufgrößen jeweils der Bartlett-Test (4) und die Varianzanalyse (nach folgendem Schema am Beispiel des Pm) durchgeprüft wurde. --------------------------------------------------------------------------------------- Pat. vor nj. 5' 12' 20' 30'nach Inj. --------------------------------------------------------------------------------------- 1 105 100 97 98 102 2 100 98 97 97 95 3 105 105 104 107 111 4 95 95 94 90 95 5 92 92 91 92 95 6 96 91 89 89 91 7 101 98 96 95 95 8 92 93 91 89 88 9 104 100 101 100 100 Der x²-Wert des Bartlett-Testes (4) war nur im Fall W eben signifikant (p> 5%-Grenze) sonst lag er stets unter der 5- bzw. 1%-Grenze (siehe Tabelle 2). Tabelle 2 ----------------------------------- x²-Werte für ----------------------------------- Fr: 14 07 (p < 1%) Pm: 5 43 (p < 1%) Vs: 11 06 (p < 1%) E': 13 34 (p < 1%) L: 22 4 (p = 5%) W: 25 5 (p > 5%) S: 1 04 (p < 1%) D: 10 63 (p < 1%) Die errechneten f-Werte zeigt Tabelle 3. Tabelle 3 ---------------------------------- f-Werte für ---------------------------------- Vs: 2 57 (p < 5% = 2 65) L: 3 32 (p < 5%) E': 4 05 (p < l%) Pm: 4 69 (p < l%) Fr: 4 80 (p < 1%) S: 6 66 (p < l%) D: 15 7 (p C 1%) Außerhalb der 5%-Grenze (die wir dem allgemeinen Brauche folgend für biologische Untersuchungen als kritische Grenze anerkennen) lagen die Werte für ASZ mit 1 89 W mit 1 40 a mit 0 07 Es ergibt sich daraus daß k e i n e signifikante Änderung an a W und ASZ auftrat. Deshalb erübrigte sich die statistische Kontrolle für ATZ Q UFZ und DAZ. Auf die Größe W wird noch besonders hinzuweisen sein. Der Charakter und das Ausmaß der durch N erzielten signifikanten Änderungen der o. a. Kreislaufgrößen zeichnet sich in den Darstellungen der Mittelwertsänderungen ab (t-Test). Dies D errechnet sich aus der Restvarianz der Streuungszerlegung und der t-Tabelle. Sie gibt an um welchen Betrag die einzelnen m differieren müssen um signifikant voneinander abzuweichen. Die Tabelle 4 zeigt die Übersicht über diese Werte (vereinfachtes Rechenschema). Wir schließen daraus: In der angewandten Dosierung verursacht N 1. eine Frequenzsenkung bis 5' nach Injektion die sich dann etwa auf diesem Niveau hält; 2. eine zunehmende und relativ große Senkung des mittleren Blutdrucks bis zu 20' nach Injektion; 3. eine konstante Abnahme des Schlagvolumens bis 30' nach Injektion; 4. eine Senkung von E' von 5 bis 12' post injectionem die dann wieder signifikant ausgeglichen wird; 5. eine spät (12' post injectionem) einsetzende dann aber zunehmende Senkung der Herzleistung; 6. eine Verlängerung von S sofort nach der Injektion; 7. eine Verlängerung der D ebenfalls unmittelbar post injectionem. Für diese Änderungen ist jede Zufälligkeit ausgeschlossen. Eine besondere Frage ist warum für W keine Signifikanz der Wandlung durch N erreicht wurde. Hierfür kann nur die relativ große Änderung von E' diskutiert werden deren vikariierendem Einfluß es zugeschrieben werden kann (2) daß die sonst zu erwartende strengere Relation von W und Vs nicht gewahrt bleibt. Wir verzichten an dieser Stelle auf eine eingehendere Auseinandersetzung zumal der Angriff am muskulösen Tonus von allen Physostigminpräparaten bekannt ist. Das Resultat der Beziehung E'/W (= der Dämpfungsfaktor) ist beim "Vagustonus" niedriger als der Norm entspricht (2) d. h. eine Senkung von E' muß eingetreten sein. Wir finden dies gemäß Tabelle 4 5' 20' und 30' post injectionem (von einer Zwischenschwankung abgesehen also konstant) vor. Das Gesamtbild der Neoeserinwirkung ist demnach eine Umstellung des Kreislaufs auf den sooft zitierten "Schongang" (besser eine "Ökonomie") unter Erreichung einer verbesserten Rhythmusform. Die frühesten Einwirkungen sind schon in den ersten Minuten nach der intravenösen Injektion zu konstatieren. Subjektive Klagen haben wir beim Versuchsverlauf überhaupt nicht registriert. An elektrokardiographischen Änderungen fielen eine Verlängerung der elektrischen Systolendauer und der PQ-Zeit auf die indessen nicht ihre frequenzadäquaten Grenzen überschritten. Tabelle 4 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Größe vor Inj. 5'nach Inj. 12'nach Inj. 20'nach Inj. 30'nach Inj. sD: --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Fr: - 8 - 18 - 17 - 14 - 18 9 97 Pm: - 10 - 28 - 40 - 43 - 28 2 0 Vs: + 78 + 81 + 58 + 47 + 27 6 3 E': - 493 - 620 -345 - 653 - 645 216 L : +155 +142 +109 + 13 - 8 39 6 S : + 1 + 5 + 12 + 11 + 16 2 12 D: + 25 + 55 + 80 + 88 + 87 2 77 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Besprechung der Ergebnisse N besitzt den gleichen chemischen Bau wie Prostigmin (Pr) und ist damit ein nächster Verwandter von Physostigmin dessen wirksame Gruppe vor allem die Karbaminsäuregruppe darstellt (7 8). Die speziellere Literatur über die Kreislaufwirkung dieser Substanzen läßt verschiedene Ansichten erkennen. Teils wird dem Pr. (in therapeutischen Dosen) jede Herz- und Blutdruckwirkung abgesprochen (9) am Froschherz ist allerdings eine. negativ inotrope Wirkung gesichert (7). Die Frequenzsenkung ist ausgesprochen (10 11 12 13 14 19 24) teils wechselnd (15) oder nicht vorhanden (16). Ähnliches gilt vom Blutdruck der meist unverändert (15 16 17 18) aber auch gesenkt (10 12 24) gefunden wurde. Das Vs nahm im Tierexperiment zu (10) beim therapeutischen Versuch am Menschen erfolgte öfter eine Abnahme als Steigerung (8 : 6) (19 24). E' ergab hierbei einen deutlichen Abstieg auf der Höhe der Pr.-Wirkung (19) gefolgt von einem Rückgang von a. Über HZS und HZM ist außer unseren Untersuchungen nichts bekannt geworden wenn man von den Doryl-Versuchen (20) absieht. Dies nur als keineswegs vollständige Orientierung über die allgemeineren Fragestellungen. N scheint in dieser Richtung noch nicht untersucht worden zu sein. Unsere Ergebnisse sind eindeutig. Ihre mathematische Behandlung gestattet nun aber nicht die Veränderungen der Einzelfaktoren des Kreislaufs gewissermaßen im Sinne einer Partitur zu lesen. So ist es z. B. eben möglich daß a keinen E' aber einen signifikanten Grad einer Änderung errechnen läßt während sonst mutatis mutandis gilt daß E' ansteigt wenn sich a vergrößert oder daß W sich senkt wenn Vm wächst. Die vagotone Umstellung des Kreislaufs die darin besteht daß W hoch und das Vm gering ist gilt wohl für den Einzelfall (unter der Korrektur der Schwankungen von E') braucht aber in der Varianzanalyse in der es sich darum handelt die individuelle Streuung der Werte gegen die Streuung des pharmakologischen Versuchs abzugrenzen nicht ablesbar zu werden. Praktisch wichtig erscheint uns die Tatsache daß S verlängert wurde. Bei gleichzeitig verringertem Vm müßte die ASZ dabei verlängert werden. Die Berechnung ergibt zwar für die ASZ keinen signifikanten f-Wert immerhin zeigt aber der Mittelwertsvergleich daß die Tendenz zur Verlängerung durchaus besteht: ------------------------------------------------------------------------------------------------ m: Vor Inj. 5' 12' 20' 30'nach Inj. +75 +105 +135 +105 +120 ----------------------------------------------------------------------------------------------- Jedoch reicht die Größenänderung nicht aus um die Zufallsgrenze insgesamt zu überschreiten. Die ATZ verändert sich mit S mehr oder minder gleichsinnig so daß die Änderung der ASZ im beschriebenen Maße durchaus erklärbar wird. Eben deshalb aber sind auch keine nennenswerten Änderungen für UFZ DAZ und Q eingetreten. Die diastolische Füllungspause D wird signifikant verlängert; dies im stärkeren Maße als S. Das bedeutet eine günstige Beeinflussung der Herzarbeit da die 02-Versorgung des Myokard entscheidend von der Länge der diastolischen Pause abhängig ist. Eine ähnliche Wirkung ist vor einiger Zeit auch vom Cholin berichtet worden (21). 3. Therapeutische Folgerungen In der Senkung der Herzleistung der Frequenz des mittleren Druckes erblicken wir die "schonenden" in der Aufbesserung der Rhythmik und der Verlängerung der diastolischen Füllung die "ökonomisierenden" Faktoren der N-Wirkung. Wir haben in der von uns verwendeten intravenösen Dosis keine Effekte gesehen die aus dem Bereiche der "Schonung" in den der "Minderversorgung" oder den der "Überforderung" führen. Das geforderte Prinzip der Therapie war damit erhalten. Wir haben deshalb nunmehr da wo eine solche ökonomisierende Reduktion der Herz- und Kreislaufleistung notwendig erschien mit N gearbeitet sowohl parenteral als auch oral. Unsere Erfahrungen lassen sich bis jetzt dahingehend präzisieren daß wir N anwenden 1. zur Unterstützung der Digitalistherapie (hier sind noch vergleichende Untersuchungen geplant) 2. bei Digitalisüberempfindlichkeit 3. zur Überbrückung digitalisfreier Intervalle 4. zur Behandlung des Minutenvolumenhochdrucks 5. bei Mitralstenosen 6. bei nicht digitalisfordernden (kompensierten) Myokardschäden mit Hypokymatie des Pulses 7. zur Therapie vegetativ-dystoner vorwiegend; sympathikoton" regulierter Kranker (Tachykardie Schweiße funktionelles pektanginöses Syndrom u.a.) 8. in größeren Dosen zur Therapie der raschen Perpetuaformen oder der tachykarden Paroxysmen. Eine subtilere Klärung dieser Fragen ist im Rahmen dieser Arbeit nicht möglich und nicht beabsichtigt. Die Beziehungen zwischen Digitalis Kalium und dem Vagustonus müßten aufgedeckt und das Problem der Herzenergetik breiter erörtert werden. Wir begnügen uns hierfür aber nur mit dem Hinweis daß offenbar jede Erhöhung des Vaguspotentials eine Aktivierung und Ökonomisierung der Kontraktilität der diastolischen Pause und der rhythmischen Breite im Ablauf der Kontraktionsvorgänge zur Folge hat wofür Acetylcholin und Kalium im wesentlichen verantwortlich sind. Die Möglichkeit den "starren Puls" (23) des Myokardgeschädigten mit N günstig zu beeinflussen sei besonders bezeichnet. Es ist wahrscheinlich daß diese" Aufbesserung" der Rhythmik eine Begünstigung der Kontraktilitätsvorgänge (gewissermaßen mit "schöpferischen Pausen) bedeutet. Die Belege für diese Ansicht entnehmen wir unserer größeren zusammenfassenden Arbeit (1). Die Senkung der mechanischen Ruheleistung des Herzens bedeutet eine Erhöhung der Koronarreserve (24) eine Tatsache die nicht unterschätzt werden darf. Besonderen Hinweis verdient wohl die Therapie der (sonst recht schwierig zu fassenden) Mitralstenose deren besondere Hämodynamik die Anwendung von Herzglykosiden z. T. recht problematisch macht. Wir können sagen daß sich unser therapeutisches Vorgehen hierbei etwa den Verfahren anlehnt die mit blutdrucksenkenden Mitteln etwa dem Reserpin arbeiten (22). Unsere Erfolge sind ermutigend. Meist geben wir N-forte-Tabletten 2- bis 3mal pro die. Ebenso günstig reagierten ein offener Ductus Botalli oder kombinierte Mitralvitien. Nach kurzem kräftigem Digitalisstoß hielten wir eine rasche Form der absoluten Arrhythmie unter 3mal 1 Tabl. N-forte über 3 Wochen gut in Schach wobei das Absetzen des Mittels mit Verschlechterung der Tachykardie einherging. Es ist nicht unsere Absicht eine umfassende Kasuistik aufzurollen zumal ein solches Vorhaben nicht kritisch genug angefaßt werden kann wenn einwandfreie Resultate gewonnen werden sollen. Gestützt auf unsere statistischen Überprüfungen können wir einwandfreie Wirkungsaussagen machen die ihre therapeutischen Konsequenzen ohnehin nach sich ziehen. Indessen gilt für letztere das was auch für die Bewertung der Statistik selbst gilt: die Homogenität des untersuchten Kollektivs ist entscheidend ob die Statistik (oder die Therapie) erfolgreich sein kann. Unsere 9 Patienten stellen als Versuchskollektiv keinerlei "Auswahlmannschaft dar; sie sind der Reihe nach für diese Untersuchungen bestimmt worden. Wenn sich trotz der daraus resultierenden großen "Patientenvarianz" signifikante Ergebnisse im Therapieversuch errechnen lassen so bedeutet sie noch eine strengere Gesetzmäßigkeit. Auf jeden Fall dürfen wir feststellen daß für die erhaltenen Resultate ein Zufallsfehler ausgeschlossen ist. Zusammenfassung Die Wirkung von 0 5 mg Neoeserin Isis intravenös zeigte sich in einer signifikanten 1. Steigerung der HZS und des HZM 2. Senkung der Fr 3. Senkung des Vs 4. Senkung des Pm 5. Senkung der L 6. Verlängerung der S 7. Verlängerung der D und 8. Änderung und vorwiegend Senkung von E'. Nicht signifikant verändert wurden W a ASZ DAZ UFZ und Q. Alle die nach Sicherung mit dem Bartlett-Test (4) varianzanalytisch errechneten signifikanten Änderungen sind auf 5% in der Mehrzahl auf 1% Überschreitungswahrscheinlichkeit gesichert. Die therapeutischen Folgerungen hieraus werden kurz erörtert. Literatur 1. Jordan H.: Die rhythmische Gestaltung der Herzschlagfolge des Menschen. Eine klinische Studie. (Noch unveröffentl.) 2. Wezler K. u. Böger A.: Erg. Physiol. 41 359 1939 3. Blumberger K. J.: Erg. Inn. Med. 62 424 1942 4. Bartlett-Test: nach Linder A.: Statistische Methoden für Naturwissenschafter Mediziner und Ingenieure. Basel 1951 5. Fisher R. A.: Statistic. meth. for research workers London 1938 6. Menzel W : Z. Altersforschg. VI 26-37 u. 104-121 1952 7. Aeschlimann J. A. u. Reinert M.: J. Pharmacol. u. exp. Therap. 43 413-444 1951 8. Stedman u. Barger: J. Chem. 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Keyword(s): Herz-Kreislauf medikamentöse Therapie

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