Was Alois Alzheimer noch nicht wusste Molekulare und zelluläre Mechanismen der Entstehung von Amyloid--Peptid

Journal/Book: MMW-Fortschr. Med. - Nr. 16/ 2000; S. 343/ 31 - 344/ 32; (142 Jg.). 2000;

Abstract: Prof. Dr. med. Christian Haass; Adolf-Butenandt-Institut der Ludwig-Maximilians-Universität Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie München Alzheimer kann jeden treffen. Bereits geringe Abweichungen in der täglich in unserem Körper ablaufenden Bildung von Amyloid--Peptid sind die Ursache der Alzheimer-Erkrankung. Wenn es gelingt die Entstehung dieses Peptids aufzuklären wäre dies vielleicht ein Ansatz für eine therapeutische Strategie. Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Form von Demenz; weltweit sind Millionen von Menschen von dieser tragischen Erkrankung befallen. Leider sind wir von einer Heilung dieses neurodegenerativen Krankheitsbilds noch sehr weit entfernt. Die wirklich großen Fortschritte wurden nicht in der möglichen Therapie der Alzheimer-Erkrankung erzielt sondern im Verständnis ihrer molekularen und zellulären Mechanismen. Ein erster und grundlegender Meilenstein war die Klonierung des Gens für das Fehler! Textmarke nicht definiert.-Amyloid-Precursor-Protein (Fehler! Textmarke nicht definiert.APP) [8]. Es gibt heute wohl kaum eine Krankheit deren molekulare zelluläre und genetische Mechanismen so gutverstanden sind wie die der Alzheimer-Erkrankung. Wie entsteht das Amyloid--Peptid? Schon Alois Alzheimer beschrieb merkwürdige Ablagerungen im Gehirn von Patienten [1]. Heute wissen wir dass es sich hierbei um Amyloid-Plaques (Abb.1) handelt die durch Aggregation eines sehr hydrophoben Peptids des Amyloid--Peptids (A) entstehen. A selbst entsteht durch proteolytische Prozessierung aus dem -Amyloid-Precursor-Protein (APP). Die entsprechenden Proteasen werden Sekretasen genannt. Wir unterscheiden dreiverschiedene Sekretasen (Abb. 1): Die kombinierte Aktion von - und -Sekretase führt zur proteolytischen Entstehung von A [6]. Es handelt sich hierbei um einen vollkommen normalen physiologischen Vorgang [5] der im Gehirn tagtäglich abläuft. Allerdings beinhaltet dieser Vorgang auch eine ständig tickende Zeitbombe und minimale Veränderungen dieses Prozesses können zur Katastrophe führen (siehe unten). Proteolytisch generiertes A wird über den üblichen zellulären Sekretionsprozess in biologische Flüssigkeiten wie Plasma und Liquor abgegeben. Dieser Prozess ist leicht in Zellkulturen nachvollziehbar [5]. Darüber hinaus lässt sich das Zellkultursystem hervorragend zum Screening von Substanzen nutzen die die A-Produktion reduzieren und damit die Amyloid-Plaque-Bildung hemmen. Die -Sekretase schneidet in der Mitte der A-Domäne und kann daher die A-Bildung verhindern (Abb. 1). In der Tat führt eine Stimulation der -Sekretase zu einer drastischen Reduktion der A-Produktion was von größtem therapeutischem Interesse ist [6]. ... ab

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