Modulation der Fibroblastenaktivierung durch Gen-Transfer

Journal/Book: Z Rheumatol 1999; 58: 372-373. 1999;

Abstract: Prof. Dr. S. Gay; WHO Collaborating Center for Molecular Biology and Novel Therapeutic Strategies for Rheumatic Diseases Dept. of Rheumatology University Hospital Zürich Durch die intensive Anwendung neuester molekularbiologischen Methoden und Techniken wurden in den letzten Jahren entscheidende Impulse für die Aufklärung von Schlüsselmechanismen in der Pathogenese der Rheumatoid arthritis (RA) gesetzt. Es wird immer weiter untermauert daß die Gelenkdestruktion die das Hauptmerkmal der RA darstellt sowohl durch T Zell unabhängige (1) als auch T Zell abhängige (2) Pathways verursacht wird. Da in den beiden Pathways aktivierte synoviale Fibroblasten (RA-SF) eine entscheidende Rolle bei der Zerstörung von Knorpel und Knochen in den betroffenen Gelenken spielen hat sich unser Zentrum auf die Charakterisierung und Modulation der molekularen Mechanismen in diesen Zellen konzentriert. So konnten wir zeigen daß aktivierte RA-SF die Adhäsionsmoleküle VCAM-1 CS-1 und Osteopontin genau dort exprimierten wo sich diese Zellen an den Knorpel anheften und invasiv zerstören (3). Dabei werden matrix-zerstörende Enzyme wie die Kollagenasen MMP-1 13 und 14 (MT-MMP-1) sowie die Cysteinproteinasen Kathepsin B und L an der Invasionfront von RA-SF produziert (4 5). Schon im sehr frühen Stadium der Erkrankung kommt es zu einer Hochregulation dieser Enzyme (6). An den Stellen wo die Knochenzerstörung stattfindet wird dagegen vor allem Kathepsin K exprimiert (7). Charakteristisch ist dabei daß die RA-SF an der Invasionsfront transformiert erscheinen (8). Wichtig auf der anderen Seite ist die Beobachtung daß diese transformiert erscheinenden Zellen durch eine Hochregulation bestimmter Proto-Onkogene gekennzeichnet sind (9) nicht aber durch eine erhöhte Proliferationsrate (10). Da diese Zellen vorwiegend in den Arealen der Knorpel- und Knochendestruktionen vorkommen (11) haben wir Schlüsselmoleküle der Apoptoseregulation in RA-SF untersucht. ... le

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