Arachidonic Acid Metabolism: Role in Inflammation

Journal/Book: Zeitschrift für Rheumatologie Band 50 (1991); Suppl. 1; S. 3 - 6. 1991;

Abstract: Prof. Dr. med. B.Samuelsson M. D. Karolinska Institutet Institutionen för Medicinsk Kemi II Dept of Physiological Chemistry II Stockholm Sweden Zusammenfassung: Arachidonsäure wird oxygeniert und in eine Reihe von Produkten weiter transformiert die Mediatoren oder Modulatoren entzündlicher Reaktionen sind. Der Cyclo-oxygenase-Weg der durch nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel gehemmt wird führt zu vasodilatierenden Prostaglandinen wie PGE2 und zu Prostacyclin (PGI2) sowie zu Thromboxan A4 einen potenten Thrombozyten-aggregierenden Stoff. Ergebnisse in jüngster Zeit haben die Bedeutung von Produkten gezeigt die über verschiedene durch Lipoxygenasen katalysierte Reaktionen gebildet werden. Leukotriene werden durch initiale Oxygenierung am C-5 gebildet an die sich eine weitere Umwandlung zu einem instabilen Epoxid-Zwischenprodukt Leukotrien A4 (LTA4) anschließt. Das Zwischenprodukt kann durch Hydrolyse in LTB4 und durch Konjugation mit Gluthathion in LTC4 überführt werden. Die Bildung von Leukotrien LTA4 wird durch eine 5-Lipoxygenase katalysiert die sowohl Lipoxygenase- als auch LTA4-Synthetase-Aktivitäten besitzt. Im Unterschied zu andern Lipoxygenasen erfordert dieses Enzym für eine maximale Aktivität eine Reihe von stimulierenden Faktoren. Dazu zählen Ca2+ ATP und drei nichtdialysierbare zelluläre Bestandteile. Die cDNS für menschliche 5-Lipoxagenase und LTA4-Hydrolase wurden kürzlich geklont und die Aminosäuresequenzen dieser Enzyme abgeleitet. LTC4 und seine Metaboliten LTD4 und LTE4 erhöhen die Gefäßpermeabilität und kontrahieren die glatte Bronchialmuskulatur; Leukotrien B4 verursacht eine Haftung der Neutrophilen an den Endothelzellen und ist eine potente chemotaktische Substanz. Es stimuliert auch die Freisetzung von lysosomalen Enzymen und die Entstehung von Superoxid-Anion in Neutrophilen. Die Oxygenierung der Arachidonsäure am C-12 und C-15 führt zu Produkten (5S 12S-DHETE und 14 15-DHETE) die verschiedene Neutrophilenfunktionen modulieren können. Eine neue Gruppe von Produkten die sich von der Arachidonsäure ableiten wurde kürzlich entdeckt. Diese Verbindungen (Lipoxine) die durch Oxygenierung am C-5 und C-15 und weiteren Reaktionen gebildet werden enthalten eine konjugierte Tetraen-Struktur und 3 Alkoholgruppen. Lipoxin A ist ein Vasodilatator und antagonisiert die Wirkungen von LTB4 und dem chemotaktischen Peptid FMLP. Beide Lipoxine A und B hemmen die Zytotoxizität der NK-Zellen. Diese Studien zeigen daß die vielfältigen Interaktionen der Lipoxygenasen Verbindungen erzeugen die in die Regulierung spezifischer für die Entzündung bedeutsamer zellulärer Antworten involviert sind. Summary: Arachidonic acid is oxygenated and further transformed into a variety of products which mediate or modulate inflammatory reactions. The cyclo-oxygenase pathway which is inhibited by nonsteroidal anti-imflammatory drugs produces vasodilator prostaglandins such as PGE2 and prostacyclin (PGI2) and also thromboxane A4 a potent platelet aggregating agent. Recent work has demonstrated the importance of products formed via various lipoxygenase-catalyzed reactions. Leukotrienes are formed by initial oxygenation at C-5 followed by further transformation to an unstable epoxide intermediate leukotriene A4 (LTA4). The intermediate can be converted into LTB4 by hydrolysis and into LTC4 by conjugation with glutathione. The formation of the leukotriene LTA4 is catalyzed by a 5-lipoxygenase possessing both lipoxygenase and LTA4-synthase activities. Unlike other lipoxygenases this enzyme requires multiple stimulatory factors for maximal activity. These include Ca2+ ATP and three non-dialyzable cellular components. The cDNAs for human 5-lipoxygenase and LTA4 -hydrolase have recently been cloned and the amino acid sequences for the enzymes have been deduced. LTC4 and its metabolites LTD4 and LTE4 increase vascular permeability and contract airway smooth muscle. Leukotriene B4 causes adherence of neutrophils to endothelial cells and is a potent chemotactic agent. It also stimulates release of lysosomal enzymes and generation of superoxide anion in neutrophils. Oxygenation of arachidonic acid at C-12 and C-15 generates products (5S 12S-DHETE and 14 15-DHETE) which can modulate various neutrophil functions. A new group of arachidonic acid-derived products was recently discovered. These compounds (lipoxins) formed by oxygenation at C-5 and C-15 and additional reactions contain a conjugated tetraene structure and three alcohol groups. Lipoxin A is a vasodilator and antagonizes the effects of LTB4 and the chemotactic peptide FMLP. Both lipoxin A and B inhibit NK cell cytotoxicity. These studies indicate that the multiple interaction of lipoxygenases generates compounds which can be involved in regulating specific cellular responses of importance in inflammation. Key words: Arachidonic acid metabolism; prostaglandines; leukotrienes; lipoxines; regulation of cellular response of inflammation ab

Keyword(s): Arachidonsäurestoffwechsel; Prostaglandine; Leukotriene; Lipoxine; Regulierung der zellulären Antwort auf Entzündungen

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