Kureffekt und Medikamentenentwicklung

Journal/Book: Z. ges. inn. Med. u. Grenzgeb. 19 (1964) 1 S.22-28. 1964;

Abstract: Aus dem Institut für Kur- und Bäderwesen und für Physikalische Therapie Bad Elster (Direktor: a.o. Doz. Dr. med. habil. H. Jordan) I. Die alte Streitfrage "Medikamentöse Zusatz- bzw. Begleittherapie im Kurort oder nicht?" kann heute wohl dahingehend als gelöst angesehen werden daß ihr mit einem klaren "Ja" geantwortet werden kann. Freilich bedarf dieses "Ja" einer Erläuterung die darüber hinausführt daß die erwähnte Fragestellung im letzten ärztlichen Sinne ohnehin gar nicht berechtigt erscheint. Jede Therapie gleichgültig wo womit oder wie ist notwendigerweise erlaubt ja zu fordern wenn sie dem betreffenden Krankheitsfall förderlich zu werden verspricht. Obschon eine medizinische Grundwahrheit wird dieser Standpunkt doch gelegentlich zugunsten einer selbstherrlichen Manie oder einer kritiklosen Bequemlichkeit unverzeihlicherweise verlassen - "mildernde Umstände" seien hierbei demjenigen noch zugebilligt der gewisse therapeutische Praktiken nicht beherrscht und deshalb einseitig zu bleiben sich veranlaßt sieht oder der kritisch-vergleichend zwischen zwei ihm ebenbürtig erscheinenden Verfahren abwägt. Wir kennen ferner die ethische Kehrseite des Plazeboproblems wenn wir auch keinen Weg sehen auf diese naturwissenschaftlich diktierte Versuchsform verzichten zu können. Eine exakte vergleichend-therapeutische Forschung [Martini (33)] bedarf des Experimentes auch am Menschen - aber ihre Grenzen zwischen dem Gebot nicht nur des "primum nil nocere" sondern auch des "nach bestem Wissen und Gewissen" und der "laudanda voluntas medici" wird nie scharf gezogen und nur von Fall zu Fall erwogen werden können. Bedarf daher das Prinzip der eingangs gestellten Frage wohl keiner Diskussion so doch ihre Praxis. Zwischen der Befürchtung die Wirkung der natürlichen Heilmittel durch gleichzeitige medikamentöse Behandlung verschleiert zu sehen oder der Degradierung eben dieser Heilmittel zum Rang einer mehr oder minder erbaulichen therapeutischen Spielerei zur Unterstützung der eigentlich wirksamen medikamentösen Behandlung bedarf es - auch heute noch! - einer klarsichtigen Vermittlung ärztlich einwandfreier Aspekte. Medizin à la mode - ihre Strömungen und Tendenzen sollten wir kennen ohne ihnen zu huldigen um zunächst einmal uns selbst dann aber auch die uns vertrauend befragenden Menschen von jener falschen Magie - hier der "Klinik" dort der "Natur" - freizuhalten die gerade dem Arzt im Kurort nur zu gern vorgeworfen wird. Es gilt dabei mit verschiedenen Vorurteilen aufzuräumen die zumeist in unkritischen Verallgemeinerungen wurzeln oder Pointierungen einzelner Teileffekte - pars pro toto - darstellen die in ihrer Einseitigkeit leicht die Rolle eines Beweismittels zu spielen vermögen. So ist um nur Weniges anzuziehen eine medikamentöse Therapie nicht nur ein organspezifisch ausgerichteter Akt oder ein in jedem Falle auch irgendwo schädlicher da toxikologischer Prozeß so ist eine reine Hydro- oder Thermotherapie nicht ohne organspezifische Angriffspunkte. Die Kohlensäure wirkt nicht nur über einen allgemeinen Kreislaufeffekt sondern besitzt spezifische pharmakologische Eigenschaften die Histaminreaktion nach Wärmeapplikation oder Sonnenlicht löst generalisierte Ferneffekte mit noch stunden- fast tagelangen Nachreaktionen aus u. a. m. Kenner (17) formulierte jüngst es sei (mit Pharmaka allgemein) "unmöglich einen rein lokalen Effekt zu erzielen". Richtig und wichtig ist daß die Physiotherapie - oder welche Synonyma man hierfür im einzelnen bevorzugen mag - sich vorwiegend an die aktive Leistungsbereitschaft des Organismus wendet ohne jedoch für sich das Prädikat einer ausschließlichen Funktionstherapie in Anspruch nehmen zu können. Ebenso wichtig und richtig ist aber daß die funktionsverbessernden Qualitäten bestimmter Pharmaka oft überschätzt werden. Es bedeutet eine unzulässige und im Sinne der modernen medizinischen Konzeptionen (1) auch nicht begründbare Simplifikatione des Begriffes "Funktion" ihn nur auf die Beziehung eines Teils des Organismus zu seiner Leistung abzustellen. Schon Roux hatte formuliert. "Funktion" sei eine "Leistung welche dem Ganzen nutzt" und habe damit eine oberbegriffliche Stellung inne. Gewebe und Strukturen seien diesem "Funktionieren" darin angepaßt daß eine Funktion entweder mit einem Minimum an Material oder mit gegebenem Material eine maximale Funktion erreicht werden können (40). Da aber alle Therapie einen Eingriff in das krankheitsbedingt veränderte Potential von Regulation und Reaktion des Körpers bedeutet kann nur eine sinnvolle Abstimmung aller jeweils benutzten Therapiewege das Vorgehen der Wahl sein. Der je nach Lage des Falles erreichte Anpassungsgrad des Organismus an die Therapie ist seinerseits auch das Ergebnis einer reaktiven Leistung; offenbar sind es hier immer wieder die gleichen Grundreaktionen mit denen der gesetzte Reiz gleichgültig welcher Art beantwortet wird. Das legt die stress-Lehre nahe. All das Hydro- Massage- Bewegungs- oder Diättherapie sehr einfache aber wirkungsvolle Mittel in dem Bestreben sind die Koordinationsstörungen von funktionellen Systemen oder solche Systeme an sich zu "trainieren" d.h. ihre Regelgüte zu beeinflussen etwa pathologisch verschobene Reizschwellen zu normalisieren die im Sinne der "Betriebsstörungen" Bergmanns eine spätere organische Störung vorbereiten oder aber ganz einfach mechanische Fehlleistungen zu korrigieren - und hierin liegt die große prophylaktische Bedeutung dieser Physiotherapie neben ihrem kurativen Wert an sich. Es ist nicht beabsichtigt diese interessante Polemik hier mehr als nur andeutend auszubreiten. Ein unumstößliches Faktum dürfte sein daß "unspezifische" und spezifische" Therapie - um hier noch zwei andere wenn auch keineswegs glücklichere Termini geläufiger Diskussionen anzuführen - nur sinnvoll ergänzen niemals einander ausschließen sich gleichwohl aber zeitweise vertreten können und müssen sinnvoll in dem Bestreben einen Krankheitsprozeß schnell und dauerhaft auszuschalten und den Organismus vor dem Zugriff neuer oder der gleichen Krankheitseinflüsse zu schützen oder zumindest seine Gegenleistung zu verstärken. Die Kurorttherapie arbeitet freilich abseits von der Aktualität und Dramatik des klinischen Geschehens: dieses "Abseits" hat aber - wahrhaftig wie beim Fußball! - das flüssige Spiel der Beziehungen zwischen Klinik und Kurort empfindlich gestört. Es war einerseits der Grund zu einer sehr scharf zugeschnittenen Indikations- und Kontraindikationsstellung - so knapp daß der Balneotherapeut darob bedauert wurde: blieb ihm doch "kaum noch was zu tun" und verlernte er doch die geschliffenen Klingen klinischen Denkens zu kreuzen! Andererseits wuchs auch hieraus das isolierte und dem Spekulativen Magischen oftmals mehr als gut ergebene hierarchische Gebahren der" Kurärzte" dessen merkantilistisch-pseudowissenschaftliche Spielart den Geißelhieb Schultens (42) verdient hat - soweit sie zum tragenden Moment der Kurorttherapie geworden war. Diese Kurorttherapie steht im Vorfeld und im Hinterland des akuten klinischen Prozesses. Das bedeutet daß sie prophylaktische kurative und methaphylaktische Aufgaben zu erfüllen hat: das bedeutet daß sie unmittelbar in den klinischen Heilplan eingebaut und daher elastisch genug gehandhabt werden muß um gegebenenfalls zeitlich in optimaler Art und Weise den Kranken aus der Klinik zu bringen. Das bedeutet nicht zuletzt eine selbstverständliche Anerkennung der medikamentösen Begleittherapie im Kurort. Setzen wir der "Klinik" die Spezialberatungs- oder -behandlungsstellen gleich die für die verschiedensten Krankheitsgeschehen eingerichtet sind so sollte der aus diesen Einrichtungen zur Kurortbehandlung gelangende Anteil von Kranken die Hautsorge des modernen Kurortes verdienen. Des hieße letztlich den Aus- und Aufbau der Kurorte mit den einschlägigen Spezialsanatorien und Fachärzten der klinischen Sparten - Internisten Rheumatologen Gynäkologen Pädiater Otorhinologen - als Leiter dieser klinischen Einrichtungen und tunlichst auch das Fachgebiet der Physiotherapie bzw. Physiatrie oder Physikalische Medizin zu vertreten. Die Kurorttherapie kann nur von der Klinik her die Impulse empfangen die ihrer praktischen und theoretischen Fundamentierung und Plastizität notwendig und förderlich sind. Um so mehr muß sie bereit sein im Sinne dieser Konzeption zu handeln. II. Die Frage nach der Trennung von Kureffekten und Medikamenteneffekten muß im wissenschaftlichen Interesse der Balneotherapie immer gestellt werden. Ihre Lösung wird schwer bleiben. Das Kurgeschehen ist ein Komplex der verschiedenartigsten Beeinflussungen mit Trentcharakter d. h. einer phasenartig ablaufenden Änderung der reaktiven bzw. regulativen Basis deren Minima und oder Maxima in einer größeren Amplitude schwanken und deren "Sollwert"verstellung höhere Grade annimmt als wir das im Heimatmilieu des Kranken gewohnt sind Orts- Klima- Milieu- und Rhythmusänderung der gewohnten Ich-Umwelt-Beziehungen sind die diesbezüglichen primären "Stressoren" zu denen sich der (oft zu) vielfältige Reiz der Kurorttherapie gesellt. Der Organismus setzt sich mit diesen Einflüssen in seiner reaktiven vegetativen humoralen psychischen Prüffeld. Diese "Re"-Aktion ist in sich wiederum ein phasischer ein "Schwingungs"vorgang der aber nicht nur als Abfolge eines einmal anstoßenden Störeffektes sondern als ein Prozeß zu deuten ist bei dem die sich wiederholenden Störeinflüsse eine positive oder negative Niveauverschiebung der Reizschwelle verursachen. Das Grundprinzip des Organismus empfangene Störungen im Regelgefüge mit möglichst geringem reaktiven Aufwand zu kompensieren formt die Gesamtantwort der "vermaschten" Regelkreise wobei je nach individuellem Grundvermögen offenbar verschiedene im allgemeinen Verlaufsbild aber doch einheitliche Züge aufweisende "Gewöhnungs-" oder "Entartungs"bilder resultieren Adaptation Akklimatisation auf der einen Abwehr Entgleisung auf der anderen Seite. Unter "Kureffekte" haben wir in unserem Arbeitskreis stets die unmittelbaren im Kurverlauf faßbaren Beobachtungen. Erscheinungsformen und Ereignisse verstanden und sie gegen den "Kurerfolg" terminologisch abgegrenzt (26). Sie sind die vom Kurortarzt selbst erfaßbaren - und in möglichster Breite auch zu erfassen - Belege der reaktiven und regulativen Wandlung des Kranken im Kurort. Ihre Erkenntnis und ihre Bewertung verlangt aber nicht nur den guten unermüdlichen ärztlichen Beobachter. Sie verlangt neben Bioklimatologen - seine Mitarbeit im Kurort ist auch in dieser Hinsicht unentbehrlich - vor allem den Biometriker für den die Erfassung gerade eines Kurvenverlaufes ein sehr reizvolles weil sehr problemreiches Anliegen bedeutet. Durch die Arbeit eines solchen team vermag die individuelle Spielbreite der Kureffekte ihrer "kollektivtypischen Norm" konfrontiert und so das Besondere vom Allgemeinen das Signifikante vom Zufälligen geschieden zu werden. Die Schwierigkeiten diesbezüglicher Untersuchungen liegen einmal in der wechselnden Ausgangs- bzw. "Sollwertlage" die eine biometrische Problematik besonderer Prägung schafft und zum anderen darin daß es sich bei den meßbaren Kriterien der "Kureffekte" zumeist um Regel- oder periodische Schwingungsvorgänge handelt. Solche Schwingungsvorgänge sind permanente Pendelausschläge über einen Ruhepunkt hinaus sind Streuungen um einen (oft selbst nie darstellbaren) Mittelwert dessen Niveau sich langsam - periodisch aperiodisch - ändern kann und wird. Stellt man noch die Forderung an die Biometrie hierbei mit praktikablem mathematischen Aufwand auskommen zu können so darf in diesem Komplex ein wirklich verlockendes biostatistisches Detail erblickt werden. Über diese oft übersehene oder falsch verstandene Fragestellung haben wir uns des öfteren ausgesprochen (10 13 16 46 47 48 49). Bei der Durchführung einer medikamentösen Begleittherapie im Kurort ist zu beachten daß hier eine Wechselwirkung in zwei Richtungen vorliegt: die Beeinflussung des Kur- bzw. Heilungsvorganges durch das Medikament und die Änderung der Medikamentenwicklung durch das Kurgeschehen. Das ist durchaus zweierlei. Jeder effektive medikamentöse pharmakologische Einfluß wird die Reaktionslage des Kurpatienten alterieren und damit auch eine Verlaufsvariante schaffen. Jeder solche Einfluß kann aber in den verschiedenen Kurphasen auf eine jeweils recht divergente Reaktionslage treffen um somit unter Umständen "anders wirken" als wir es von der Klinik oder vom Nicht-Kurpatienten gewohnt sind. Eine "kombiniere Balneotherapie" (12) kann schon aus diesem Blickwinkel heraus unterschiedliche Ziele verfolgen: der beabsichtigte Kurerfolg soll einmal durch Abdämpfen einer zu starken unerwünschten oder durch Verstärkung einer zu geringen Kurreaktion optimiert werden wie dies bekanntlich etwa beim Rheumatiker durch Prednison Pyramidon- oder Salizylpräparate usw. im gynäkologischen Formenkreis durch zusätzliche Reizkörpertherapie geschehen kann worüber auch aus unserem Arbeitsbereich berichtet worden ist (18 25 27 30 36). Desgleichen ist unter der Konzeption einer "histiotrop" verlaufenden Kurendphase von uns versucht worden durch geeignete Medikamente ein langsameres "Hineingleiten" in die Kurreaktion zu ermöglichen (37 38 39). Zum anderen können mit bestimmter Kombinationstherapie sonst nicht durchführbare Kurvorhaben realisiert werden so z. B. Moorbäderkuren von Rheumakranken mit stärkeren kardiovaskulären Schäden bzw. Defektleistungen (23) oder Kreislaufkuren nach vorheriger oder gleichzeitiger Digitalisierung bzw. der Anwendung von Kreislaufmitteln (5 20 21 28 29). Schließlich sei der großen Breite der Korrekturnötigungen von kleineren Übeln wie Schlafstörungen Obstipationen neuralgischen Erscheinungen motorischer Unruhe und des ganzen Feldes der "Begleit"therapie im eigentlichen Sinne etwa Antidiabetestherapie antiallergischen Therapie nur erwähnend gedacht. Nicht in jedem Falle werden bestimmte charakteristische Begleiterscheinungen der Kur medikamentös angegangen werden müssen: wir wissen hierbei den Nutzen der Physiotherapie - Hydrotherapie Massagen Diät Heliotherapie Terrainkuren - besonders in ihrer Eigenschaft zu schätzen die "Grundfunktionen" (Vogler) zu verbessern. Das Studium des Kurverlaufes der sogenannten Kurreaktion(en) muß die Grundlage der empirischen Erforschung unserer Frage abgeben. Dazu wird die biometrische Analyse versuchen müssen markante Abschnitte herauszuarbeiten für die sowohl subjektive als auch "objektive" Kriterien - Schmerzempfindungen Befundänderungen laborative Kennziffern und das Verhalten einfacher physiologischer Grunddaten wie Blutdruck Körpertemperatur Körpergewicht Pulsfrequenz - das Material liefern sollen. Unsere nunmehr 12jährigen Erfahrungen und Beobachtungen sowohl methodischer als auch sachlicher Art haben uns gezeigt mit wieviel Schwierigkeiten eine objektive Erarbeitung der Phasen des Kurgeschehens zu rechnen hat. Sie führten uns - im wesentlichen in Übereinstimmung mit entsprechenden Auffassungen im Schrifttum - zu folgender Einteilung des Kurgeschehens: 1. Einstimmungsreaktion vor der Anreise in den Kurort 2. Kureintrittsreaktion (49) 1.-4. Kurtag 3. Akklimatisationsreaktion mit Kurkrise am 10. bis 13. Kurtag 4. Kurbelastungsreaktion 18.-22. Kurtag 5. Kurendreaktion 6. Reklimatisation. Objektiv faßbar weil mit ziemlicher Regelmäßigkeit imponierend sind besonders gut die 2. 3. und 4. Phase für die auch wir eine ganze Reihe Belege erbracht haben (11 31 32 44 45 48 49). Die Akklimatisationsreaktion hat mit der Brille der Stress-Lehre betrachtet (3). sehr auffällige Beziehungen zur "Pathologie des 8.-12. Tages" (41) überhaupt: die "Kurbelastungsreaktion" ist die kritische Situation in der sich z. B. Kurtodesfälle häufen wie unser eigenes Material zeigte (70% der insgesamt 0 08% betragenden Todesfälle entfielen auf diese Zeit) (29). Wir möchten diese beiden Phasen als Zeitpunkte einer vermehrten vegetativen Labilität ansprechen wenn dies sich - z. B. gemessen an den mehrjährigen Verläufen der Streuung der kollektiven Körpertemperatur während einer Kur - auch vorerst mehr auf die Akklimatisationsphase allein bezieht. Verfolgt man nämlich die Streuungen täglich gemessener Körpertemperaturen von Kurpatienten so zeigt sich (bis jetzt) an mehreren Jahrgänge daß es in der Zeit des 8.-12. gelegentlich auch des 14. Kurtages zu einer Zunahme der Streuungsquadrate kommt die uns wohl eine vegetative Labilität ("Entgleisung nach zwei Richtungen") aber keine "ergotrope" Gesamtlage demonstriert wie man sie nach dem klinischen Reaktionsbild dieser Kurphase vermuten könnte (13).Auf Grund der im folgenden Abschnitt dargelegten Befunde halten wir für die "Kurbelastungsphase" mit ihrem Übergang in die "Kurendreaktion" noch an dem Terminus "Histiotrope Tendenz des Kurgeschehens" fest. Ein prinzipiell ähnliches Problem stellt sich mit der Frage ob vor einer Kurbehandlung die bis dahin verordneten Medikamente abzusetzen seien oder nicht. Man wird dabei beachten müssen daß das "Absetzen" nicht gleichbedeutend damit ist daß der Kranke als "wirkungsfrei" angesehen werden kann. Jede Medikation zeitigt nach ihrem Abstoppen eine "Nachreaktion"; besonders kraß kann eine solche z.B. nach Prednisongaben sein die unter Umständen geradezu eine "Nachtherapie" (Kompensationstherapie) verlangen. Dekompensationsgefährdeten Herzkranken z.B. vor der Abreise in den Kurort die gewohnten Glykoside entziehen zu wollen dürften in jedem Falle unverantwortlich sein. Vergessen wird nicht daß gerade die Anreise und die Kureintrittsreaktion oft große Belastung darstellen. Generell kann die Forderung nach dem Absetzen der Medikation vor der Kur keinesfalls erhoben oder befürwortet werden. Diese in aller Kürze ausgeführten zum Verständnis unserer Darlegung aber als notwendig erachteten Angaben mögen an Stelle einer ausgiebigen Diskussion genügen. III. Zur objektiven Prüfung der Beziehungen zwischen Kurgeschehen und Medikamenteneffekt wurde der Versuch unternommen mit Hilfe der Streuungszerlegung (Varianzanalyse) eine Trennung der Wirkungen des Kurgeschehens und bestimmter Medikamente herbeizuführen. Die Diskussion eines solchen Unternehmens (6 7) zeigte daß hierbei grundsätzliche Schwierigkeiten insofern auftauchen als es sich bei solchen statistischen Prüfungen um die Verarbeitung von Werten handelt die im streng mathematischen Sinne nicht als voneinander unabhängig gelten dürfen eine Forderung die vor Inangriffnahme der geplanten statistischen Operation aber an sich erfüllt sein soll. Vor dieser Schwierigkeit steht jedoch der Biometriker in sehr weiten Bereichen der biologischen Statistik grundsätzlich. Sie kann teilweise umgangen werden wenn man geeignete nichtparametrische Rechenverfahren benutzen kann. Das hier vorliegende Material trägt teilweise den Charakter einer "korrelierenden Stichprobe" (24) da es Werte jeweils des gleichen Patienten beinhaltet sodann auch den einer Zeitreihe da es eine Aufeinanderfolge von Meßwerten des gleichen Probanden darstellt. Die entsprechenden Rechenverfahren sind nicht einfach; eine allgültige Lösung hierfür deren Methodik völlig widerspruchsfrei wäre scheint mir bisher nicht gegeben. Ein weiterer wichtiger Punkt ist bei der Anwendung der Varianzanalyse unter Umständen mit einer logarithmischen Transformation der Grundwert zu arbeiten und mittels Homogenitätstesten - etwa dem Bartlett-Test - die Varianzhomogenität zu erweisen. Dann ist generell wichtig aus einem nichtsignifikanten Test keineswegs etwa zu schließen daß "nichts passiert" sei. Die Signifikanz wird durch das Auftreten zu großer Streuungen u.U. verhindert: gerade diese "Streuung" sind aber für den Biologen bzw. den Arzt von wesentlicher Aussagekraft (6) weshalb neben solchen Signifikanzprüfungen die Ausmusterung der Streuung - nach ärztlichen klinischen pathotypischen usw. Kriterien - erfolgen muß für die sich wiederum eine reiche Problematik auftut (16). Die Aufstellung des fraglichen Arbeitsmodelles [Jordan (7)] geschah also nicht ohne Bedenken. Es wurde zunächst für eine Mehrfachfragestellung zugeschnitten um vielseitig verwendbar zu sein: später ließ sich mit einfacheren Formen auskommen. Der Grundgedanke war in den einzelnen Kurwochen (A B C D) jeweils mir einem bestimmten Medikament (( ( ( () in unterschiedlicher Dosis oder unterschiedlicher Kombination einen Prüftest [kardiodynamische Prüfung nach Blumenberg (2) und Holldack (4)] auszuführen der jeweils 7 Stufen oder Versuchstermine enthielt. So war z.B. (=1/8 mg Strophanthin + Khellin. (= 1/8 mg Strophanthin + Apophyllin ( = 1/4 mg Strophanthin + Khellin und ( = 1/4 mg Strophanthin + Apophyllin. Das dazugehörige Schema (9) zeigt Abb. 1 wobei die Versuchspersonen die Medikamente im "lateinischen Quadrat"-Schema erhielt wie folgt: Vers.-Pers. A B C D ________________________________ 1 ( ( ( ( 2 ( ( ( ( 3 ( ( ( ( 4 ( ( ( ( ________________________________ 5 ( ( ( ( 6 ( ( ( ( 7 ( ( ( ( 8 ( ( ( ( ________________________________ Je 4 Versuchspersonen bildeten einen Block. Schließlich wurden dann durch Veränderung der Unterteilung nach ( + ( gegen ( + ( (= Unterschied der Strophanthindosis ohne Rücksicht auf die Kombination) und ( + ( gegen ( + ( (= Unterschied der Kombination ohne Rücksicht auf die Strophanthindosis) ausgetestet. A B C D I II III IV V VI VII I II III IV V VI VII I II III IV V VI VII I II III IV V VI VII 1 . . . . . . . 2 . . . . . . . ( 3 . . . . . . . 4 . . . . . . . 5 . . . . . . . 1 . . . . . . . 2 . . . . . . . ( 3 . . . . . . . 4 . . . . . . . 5 . . . . . . . 1 . . . . . . . 2 . . . . . . . ( 3 . . . . . . . 4 . . . . . . . 5 . . . . . . . 1 . . . . . . . 2 . . . . . . . ( 3 . . . . . . . 4 . . . . . . . 5 . . . . . . . A-D : Kurwochen 1-5: Versuchspers. I-VII: Versuch (-(: Medikamente Abb.1. Anlageplan zur Streuungszerlegung (s. Text) Erläuterungen: A B C D: Kurwochen: ( ( ( (: Medikamente: I bis VII: Prüftesttermine Mit einem solchen Versuch war der Weg zur Beurteilung folgender Fragen gebahnt: 1. Erzielen wir überzufällige Änderungen der im Prüftest ermittelten Kreislaufgrößen a) in allen Prüftesten zusammen b) in den verschiedenen Kurwochen ( Ausgangswerte vor Beginn des jeweiligen Prüftestes) und c) durch die verschiedenen Medikamente 2. Bestehen wechselseitige Beziehungen der Variablen untereinander also der a) Kurwochen zu dem Verlauf des Prüftestes. b) Kurwochen zu der Medikamentenwirkung. c) Medikamente zu dem Verlauf des Prüftestes. d) Kurwochen zu der Medikamentenbeeinflussung des Prüftestes? In dieser Weise prüften wir wie erwähnt das Strophanthinkombinationspräparat (12) wobei noch eine besondere Aufgliederung nach dem Khellin- bzw. Apophyllinzusatz erfolgt (8) ferner den Pholedrintest (14) (analog dem Veritoltest mit 2 ml Pholedrin-isis [1-p-Oxyphenyl-2-methylaminopropan]) und einen Prüftest mit Neoeserin-isis (15) (0 5 mg Trimethyl-[3-dimethyl- karbamidsäurephenylester]-ammoniumbromid). Weniger kompliziert erwiesen sich "chronisch" Behandlungsversuche die mit beiden letzteren Substanzen durchgeführt und berechnet wurden (34) sowie solche mit Digitoxin (35). Die Streuungszerlegung muß dabei für jede einzelne Meßgröße detailliert erstellt werden. d. h. also für systolischen mittleren diastolischen Blutdruck. Blutdruckamplitude Herzfrequenz Umformungszeit Druckanstiegszeit Anspannungszeit Austreibungszeit Systolendauer und reduzierte frequenzkorrigierte QT-Dauer. Mit einer solchen Versuchsanlage insbesondere der eines im Kurverlauf überprüften Testversuches kann man die zur subjektiven ärztlich-klinischen Verlaufsbeobachtung am Kollektiv notwendigerweise erforderlichen objektiven Daten erhalten die sich ergänzen müssen. Ohne Abb.2. Veränderungen der Herzfrequenz im Pholedrintest in den einzelnen Kurwochen (1. 2. 3. 4.) Ohne Abb.3. Veränderungen des systol. Blutdruckes im Pholedrintest in den einzelnen Kurwochen (1. 2. 3. 4.) Überblickt man solche bisherigen Untersuchungen so läßt sich immer wieder überraschend feststellen daß sich beispielsweise die Blutdruck- oder Herzfrequenzwerte vor dem jeweiligen Prüftest im Kurverlauf signifikant unterscheiden d.h. zumeist absinken. Kontrollen am unausgewählten Patientengut in größerer Zahl bestätigen dies. "Blutdruck-Puls-Teste" wie etwa der Pholedrintest erfahren deshalb im Laufe der Kur Abwandlungen ihres Verlauftyps wie sie etwa - als Ergebnis einer Reihe von 25 Kurpatienten unter CO2-Bäderkur - Abb. 2 und 3 demonstrieren (14). Da dabei der eigentliche Pholedrineffekt auf Frequenz und vor allem der systolische Blutdruck abgeschwächt werden scheint der Kurverlauf eine histiotrope jedenfalls die adrenergische Ansprechbarkeit dämpfende Grundtendenz zu besitzen. In gleicher Richtung spräche daß der Kurverlauf z.B. den Ablauf des Neoserintestes im pharmakologischen Tempo bremst (15). Auch zeigt sich daß der frequenzmindernde Strophanthineffekt in der 3. Kurwoche am stärksten ist (12). Pholedrin durchbricht z.B. diesen bradykardisierenden Einfluß des Kurgeschehens prompt (34). Neoeserin verstärkt ihn. Pholedrin verkürzte auch die Systolendauer und die Anspannungszeit die sich sonst unter der Kur meist verlängert (11). Den gleichen Effekt bewies hierzu Digitoxin bei l4tägiger oraler Medikation (35) nicht aber Strophanthin im einmaligen akuten Versuch. Gelten all diese Beobachtungen natürlich nicht ohne Einschränkungen sind sie lediglich zunächst nach den erreichten Signifikanzen orientiert und an kleinen Probandenzahlen ermittelt worden so glauben wir doch gewisse Schlüsse ziehen zu dürfen. Gerade bei kleinen Fallzahlen wiegen Signifikanzen insofern etwas stärker als sie durch das Vorkommen auch nur weniger extrem liegender Werte empfindlich erschwert werden. Mit Hilfe der mehrfachen Streuungszerlegung kann demnach ein Beitrag zur Frage Kureffekt - Medikamentenwirkung geliefert werden. Es hat sich zeigen lassen daß zwischen beiden Einflüssen Wechselwirkungen bestehen die einmal darum daß man in den einzelnen Kurwochen - die 3. Kurwoche repräsentiert hierbei wohl den auffälligsten Umschlagspunkt - mit unterschiedlichen Ausfällen von Funktionsprüfungen (Beispiel: Pholedrintest) oder mit unterschiedlichen organspezifischen Effekten (Beispiel: Strophanthinbradykardie) rechnen muß oder mit bestimmten Medikamenten das Kurgeschehen (Beispiel: Kurbradykardie durch Pholedrin) bzw. die kurtypische Organreaktion (Beispiel: kurbedingte Verlängerung der Anspannungszeit durch Pholedrin oder Digitoxin) signifikant beeinflussen kann. Der vorgeschlagene Weg erscheint zunächst umständlich. Da aber wie wir andernorts ausführlich zeigen werden (16) gerade bei "korrelierten Stichproben" oder Anfangs-Endwert-Beziehungen - also etwa der Vergleiche des Blutdruckes von Probanden jeweils am Kuranfang und am Kurende - aus Mittelwertänderungen allein keine Schlüsse gezogen werden können und die Streuung der Einzelwerte eines Beobachtungskollektivs für bündige Aussagen benötigt wird bedeutet die Zerlegung dieser Streuungen nur noch einen kleinen Schritt. Ganz abgesehen vom methodisch-heuristischen Wert der "Streuung" ist deren Kenntnis für die Erarbeitung kollektiv-typischer Normen für die Kenntnis der Verteilung und für alle korrelativen Betrachtungen eine wesentliche Kennziffer. Auch von hier aus sei unser Problem noch einmal betrachtet. IV. Nehmen wir an daß bei 50 Kurpatienten je einmal am Kurbeginn und am Kurende der systolische Blutdruck gemessen wird. Diese Blutdruckwert zeigen jeweils eine Verteilung ihrer Häufigkeiten ihre "Streuung" (S) - die im Kurende (SE) größer gleich oder kleiner als am Kuranfang (SA) sein kann. Zudem kann jeder Patient am Kurende (E) einen größeren kleineren oder den gleichen Wert aufweisen wie am Kuranfang (A); hier sprechen wir von der Zuordnung oder Korrelation (r) von E zu A. Ihre Größe kann alle Werte zwischen 0 0 und 1 0 einnehmen; sie kann ferner positiv oder negativ sein. Ein Beziehungsmaß zwischen zwei Streuungen (entweder SE oder SA ) SA SE und der gleichzeitigen Korrelation r ist die sogenannte Regression (R) wobei RA rA E * SA oder RE rA E * SE ist. SE SA Ohne Abb. 4a-d. Ordinate (A): Blutdruckwerte am Kuranfang; Abszisse (E): Blutdruckwerte am Kurende (systol. Druck). Wir nehmen der Einfachheit halber an daß die jeweiligen Kollektivmittelwerte für A (=(a) und E (=(e) gleich sind. Für den hier vorliegenden Fall einer einseitigen Fragestellung (Wie verhält sich a) Lage der Regressionsgeraden RE für den Fall rA E=1 0 SA=SE (a=(e. b) Lage der Regressionsgeraden R'E (gegen RE) für den Fall rA E=+0 8 SA=SE (a=(e. c) Lage der Regressionsgeraden R''E (gegen RE) für den Fall rA E=+0 8 SA=5 0 SE=3 0 (a=(e. d) Lage der Regressionsgeraden RE (gegen RE) für den Fall rA E=+0 8 SA=3 0 SE=5 0 (a=(e. das Wertekollektiv E zu dem Kollektiv A?")mit anderen Worten der Annahme von A als Konstante und von E als Variable kann das Modell auf den Fall für RE beschränkt bleiben. Dafür kann unter der Bedingung daß SE=SA rA E=1 0 und (a=e gelten daß wir im Koordinatennetz R als 45°- geneigte Gerade antreffen da SA 1 0 und ebenso SE 1 0 (Abb.4a) ist. SE SA Da normalerweise nicht jeder Blutdruckwert E wieder an genau der gleichen Stelle liegt wie der zu ihm gehörige Blutdruckwert A wird rA B praktisch nie 1 0 sondern <1 0 sein. Bleibt trotzdem dabei SA=SE so wird die Neigung der Regressionsgeraden (R'E in Abb.4b) geringer als 45° (Abb.4b) noch stärker verändert sich die Regressionslinie (R''E in Abb. 4c) in gleicher Richtung wenn zusätzlich SA > SE (Abb.4c) oder aber steigt steiler (R'''E in Abb.4d) wenn SA < SE (Abb.4d) Dieser von Wagner entwickelte (45) Darstellungsweise die von uns als Prüfmethode für solche" korrelierten Stichproben" benutzt wird [siehe auch (16)] soll hier in ihren Konsequenzen nicht weiter verfolgt werden. Auch sie stellt aber einen Weiterweg in der objektiven Erforschung der Kureffekte und ihrer Beziehungen dar. Freilich muß sie vielfältige Bedingungen berücksichtigen etwa Alterskorrelationen des Blutdruckes Sexualdifferenzen u.ä.m. Sie gestattet aber die anschauliche Beurteilung der Streuung und läßt zudem erkennen ob die Veränderungen der Werte E gegen A zufälliger Natur [sog. a-zu-(a-b)-Effekt nach v.d. Bijl (43)] sind oder auf Grund bestimmter Einflüsse zustandekommen. Natürlich läßt sich der Neigungswinkel ( für die Regressionsgerade in jedem Falle berechnen. Mit einer solchen Methodik haben Lachmann und Wagner das subjektive Befinden. Blutdruck und Körpergewicht bei insgesamt 6705 Kurpatienten mit (n = 1419) und ohne (n2 = 5286) gleichzeitige Gaben von Herzglykosiden untersucht (22). Unter Berücksichtigung der Tatsache daß die mit Glykosiden behandelten Kranken ein höheres Durchschnittsalter einen relativen höheren Erkrankungsschweregrad ein relativ höheres Gewicht und relativ höhere Durchschnittswerte des Blutdruckes aufwiesen zeigte sich durch die Kontrolle der Neigung der Regressionsgeraden eindrucksvoll daß die zusätzlich mit Glykosiden behandelten Frauen und Männer Effekte an Blutdruck und Körpergewicht aufweisen die über die "Norm" des sonstigen Kurgeschehens hinausgehen. Wie im einzelnen in der Arbeit selbst nachgelesen werden kann nehmen die relativ Übergewichtigen stärker an Gewicht ab bzw. die Untergewichtigen zu wenn sie mit Herzglykosiden behandelt worden waren und zeigten im gleichen Sinne die Kranken mit höheren Blutdruckwerten eine stärkere Senkung die mit niedrigeren Werten eine stärkere Zunahme als die nicht mit Glykosiden Behandelten. Das bedeutet schließlich eine bessere "Normierung" der Befunde. Ohne auf die Diskussion dieser Befunde eingehen zu wollen sei mit dem Hinweis auf die gesamte Methodik für die Bearbeitung solcher Probleme genügt. Die Arbeit sollte einige im Schriftentum etwas schwerer auffindbare Ergebnisse zusammenstellen in der Absicht methodische und sachliche Gesichtspunkte zum Thema zu erörtern. Zusammenfassung: In der vorliegenden Arbeit wird das Problem der Objektivierung von Kureffekten und Medikamentenwirkung unter Darlegung zweier biometrischer Methoden und der Erfahrungen vorwiegend des eigenen Arbeitskreises erörtert. Schrifttum 1. Bergmann G. v. Stud. Generale 2 4 (1949). - 2. Blumberger K. J. Erg. inn. Med. 62 424 (1942). - 3. Hildebrandt G. Therapiewoche 9 10 405 (1959). - 4. Holldack Kl. Dtsch. Arch. klin. Med. 198 71 (1951. - 5. Jordan H. Fortb.-Lehrg. Akad.-Sozialhygiene f. Balneo. u. Physik. Ther. Bad Elster 1956. - 6. Ders. 5. Biometr. Coll. Bad Nauheim 1958. - 7. Ders. Arbeitstagung "Bioklimatologie" im Kur- u. Bäderwesen Berlin d. Meteorol. Ges. d. DDR Berlin 3.-5. 3. 1959. - 8. Ders. Ärztl. Forschg. XIII I/527 (1959). - 9. Ders. Zschr. Meteorol. 13 108 (1959). - 10. Ders. VII. Conf. Int. Soc. Ritm Biol. Siena (Ed. Minerva medica) 1960. - 11. Jordan H. H. Lachmann u. H. Wagner Zschr. angew. Bäder- u. Klimaheilkd. 7 525 (1960). - 12. Jordan H. 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Keyword(s): Kureffekt medikamentöse Therapie

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