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July 2021

Experimentelle Untersuchungen zum Studium von Therapieeffekten bei sog. "kombinierter Balneotherapie". 1.Mitt.: Methodische Untersuchungen mit Khellistrophan und Apophyllin-Strophanthin

Journal/Book: Fund. baln.-bioclim. 1 (1960) 303-318. 1960;

Abstract: Kardiologische Forschungsstelle (Leiter: O.A. Dr. H. Jordan) des Staatsbades Bad Elster (Chefarzt: Dr. med. H. Lachmann) Problemstellung In der modernen Auffassung der Balneotherapie wird der Wert sogenannter "kombinierter Behandlungen" in stärkerem Maße diskutiert als früher. Die dabei in Aussicht genommenen Ziele sind gegensätzlichen Charakters: Es soll mit medikamentöser Hilfe der beabsichtigte Kurerfolg einmal durch eine Abdämpfung der Kurreaktion [R ö t t g e r (1956) R ö t t g e r und W a g n e r (1956)] zum anderen durch Verstärkung besser erreicht werden als durch den physikalisch-balneotherapeutischen Impetus allein [ J o r d a n (1956)]. Über die notwendige Stärke dieser Kurreaktion besteht von Fall zu Fall weitgehende Divergenz der Ansichten - eine Problematik auf die hier nur andeutend hingewiesen sei. Über eine Tatsache kann aber kein Zweifel bestehen: Der Verlauf einer (Bäder-) Kur wird - als Summierung rhythmisch erfolgender Reize betrachtet - zu einer sich in bestimmter (leider nur schwer bestimmbarer) Weise verändernden vegetativen Wandlung führen deren Kurventyp das momentane Ansprechen auf medikamentöse Zugaben entscheidend modifizieren wird. Beiträge zu diesem Geschehen zu liefern ist das Anliegen meiner Untersuchungen. Methodik Entscheidend ist zunächst die Planung des Versuches die eine statistische Urteilsbildung [ L i n d e r (1951)] ermöglicht. Nach der "Methode der lateinischen Quadrate" ist eine ideale Durchmischung der zu analysierenden Faktoren für den "Block" gewährleistet und ermöglicht sodann die mehrfache Streuungszerlegung deren Ergebnis soviel Informationen gestattet wie in ihrer Anlage vorbereitet wurden. Für die Betrachtung von 4 verschiedenen Medikamenten und 4 Kurwochen (A B C D) ergab sich demnach folgendes Schema: ------------------------------------------------------------------------------ Vp.Nr. A B C D ------------------------------------------------------------------------------ 1 alpha beta gamma delta 2 beta gamma delta alpha 3 gamma delta alpha beta 4 delta alpha beta gamma ------------------------------------------------------------------------------ ------------------------------------------------------------------------------ 1 alpha beta gamma delta 2 beta gamma delta alpha 3 gamma delta alpha beta 4 delta alpha beta gamma ------------------------------------------------------------------------------- (. ® usf. usf Je 4 Vp. (im Alter von 34 bis 61 Jahren) bilden einen "Block" für die Austestung der 4 Medikamente von denen alpha = 1/8 mg Khellistrophan (KStr.)1 beta = 1/8 mg Strophanthin mit einer der Theophyllinmenge im Präparat entsprechenden Menge Apophyllin (AStr.) gamma = 1/4 mg Khellistrophan delta = 1/4 mg Strophanthin mit einer der Theophyllinmenge im Präparat entsprechenden Menge Apophyllin bezeichnet wurden. 5 solcher Blocks wurden untersucht (a b c d e). Geprüft wurden 1. Pulsfrequenz (im EKG) 2. Systolendauer nach B l u m b e r g e r 3. Anspannungszeit ( nach B l u m e n b e r g e r (1942) 4. Druckumformungszeit ( und H o l l d a c k (1951) 5. Druckanstiegszeit ( 6. reduzierte relative QT-Dauer im EKG [nach den von L e p e s c h k i n (1947) veröffentlichten %-Tafeln]. Als Vp. wurden Kurpatienten herangezogen die zur Herzkur eingewiesen waren. Es handelte sich bei ihnen praktisch nur um Physiosklerosen oder funktionelle pektanginöse Beschwerden sowie in 2 Fällen um kompensierte Myokardschäden ohne Reizbildungs- oder Reizleitungsstörungen. 12 von den 20 Vp. zeigten als Ausgangswert eine verlängerte über 95 msec (unser Durchschnitt) betragende ASZ (s. weiter unten) so daß diesen 12 Vp. eine Kontraktilitätsminderung des linken Herzens zuerkannt werden mußte. Die Versuchsanordnung selbst war folgende: Nach 20 Minuten Liegepause wurde jeweils der Ruhe- resp. Ausgangswert der betreffenden Kreislaufgröße (1-6) bestimmt. Sodann erhielten die Vp. das jeweilige Medikament ((-() intravenös innerhalb von 2 Minuten injiziert. 5 10 15 20 30 und 60 Minuten post inj. wurden die jeweiligen Messungen wiederholt (I-VII). Die Versuche fanden stets am 2. oder 3. Kurtag jeder Kurwoche (A-D) zur gleichen Tageszeit statt. Durch die genannten Versuchsstationen (I-VII) war jeweils der Versuchsverlauf definiert an dem der akute Einfluß des Medikamentes innerhalb 1 Stunde nach Applikation ablesbar blieb. Die Anwendung der Streuungszerlegung geschah nunmehr (für jede Meßgröße einzeln) entsprechend folgendem Schema: A B C D I II III IV V VI VII I II III IV V VI VII I II III IV V VI VII I II III IV V VI VII 1 . . . . . . . 2 . . . . . . . ( 3 . . . . . . . 4 . . . . . . . 5 . . . . . . . 1 . . . . . . . 2 . . . . . . . ( 3 . . . . . . . 4 . . . . . . . 5 . . . . . . . 1 . . . . . . . 2 . . . . . . . ( 3 . . . . . . . 4 . . . . . . . 5 . . . . . . . 1 . . . . . . . 2 . . . . . . . ( 3 . . . . . . . 4 . . . . . . . 5 . . . . . . . A-D : Kurwochen 1-5: Versuchspers. I-VII: Versuch (-(: Medikamente Mit dieser Anordnung läßt sich die Beantwortung folgender Fragen ermöglichen: 1. Erzielen wir überzufällige Änderungen der gemessenen Größen a) im akuten Versuch überhaupt (Gesamtversuch) b) in den verschiedenen Kurwochen (Kurverlauf) c) durch die verschiedenen Medikamente (Medikamente)? 2. Beeinflussen sich die Faktoren gegenseitig im Sinne von a) Einfluß der Kurwochen auf den Medikamenteneffekt b) Einfluß der Kurwochen auf den Versuchsverlauf c) Einfluß der Kurwochen auf den Medikamenteneffekt des Versuches d) Einfluß der Medikamente auf den Versuch? Praktisch wird dabei ermittelt ob sich die jeder Fragestellung entsprechende Varianz gegenüber der sog. Restvarianz als überzufällig groß herausstellen läßt. Eine solche Fragestellung darf vorerst als ausreichendes Schema gelten nach dem ähnliche Probleme angegangen werden können. In einem weiteren Arbeitsgang werden nunmehr die etwaigen errechneten signifikanten Teilglieder untersucht und etwa beobachtete Niveaudifferenzen mit statistischen Prüfmethoden auf ihre Signifikanzen abgesichert. Ergänzend sei bemerkt daß ich den Medikamenteneffekt noch unterteilt habe: Einmal wurden die beiden KStr.-Präparate gegen die beiden AStr.-Mischungen getestet zum andern die 1/4-mg-Strophanthinmischungen gegen die mit 1/8 mg Strophanthin um Substanz- und Dosisunterschiede herauszufinden. Für die Ausrechnung der Streuungszerlegung ist zu beachten daß die Varianz der Vp. in der Varianz für die Medikamente nochmals enthalten ist. Dies muß bei der Bildung der Restvarianz entsprechend berücksichtigt werden. Auf den Abdruck der 6mal 560 Originalwerte sei aus Raumgründen verzichtet. Das Material kann jederzeit bei mir eingesehen werden. Ergebnisse Die Tabelle möge die signifikanten d. h. überzufälligen Veränderungen der einzelnen Meßgrößen summarisch wiedergeben. --------------------------------------------------------------------------------------------------- Faktoren Fr QT ASZ DAZ UFZ SD --------------------------------------------------------------------------------------------------- Kurverlauf-Versuch ++ +++ + + + ++ Gesamtversuch ++ ( + ( + ++ Medikamente ++ +++ ++ +++ ++ +++ alph+gam. gegen ß+del. +++ ++ ++ + ++ + alph+ß gegen gam+del. + + +++ ++ +++ +++ Medik.-Kurverlauf + + + + ( + Kurverlauf-Versuch ( ( ( ( ( ( Medik.-Versuch ( ( ( ( ( ( Kurverl.-Medik.-Vers. + ( (+) ( ( ( ----------------------------------------------------------------------------------------------------- Fr Herzfrequenz UFZ Umformungszeit QT reduz. frequenzkorrel.("relative") ( nicht signifikant QT-Dauer im EKG + signifikant (p < 5%) SD Systolendauer ++ stark gesichert (p < 1%) ASZ Anspannungszeit +++ sehr stark gesichert DAZ Druckanstiegszeit ----------------------------------------------------------- Zu Fr.: Der Gesamtversuch ist signifikant: Die Frequenz sinkt durchweg ab: Bei einem angenommenen Zentralwert von 70 Schlägen/Minute liegen die Mittelwerte (x/-) für I-VII des Gesamtversuches wie folgt: I II III IV V VI VII x/- -1 04 -4 63 -4 62 -5 15 -5 52 -5 85 -7 55 Signifikante Differenz: 1 15 (erreicht zw. I und II sowie VI und VII). Die signifikante Differenz (sD) errechnet sich aus der Restvarianz und dem gewählten Wurzel Restvarianz t-Wert nach der Formel sD = ------------------ * t(p= 0 05) Wurzel N Für die einzelnen Kurwochen liegen die Mittelwerte wie folgt: A B C D - 3 38 - 5 03 - 6 80 - 4 40 sD = 1 11 (stets erreicht). Das Maximum der Veränderung liegt zwischen B und C sowohl absolut als auch relativ. Der Medikamenteneinfluß läßt sich weiterhin prüfen: 1. ( gegen ( im Gesamtvers.: nicht signifikant different 2. ( gegen ( im Gesamtvers.: mit t = 40 95 absolut gesichert (p < 0 1%) d. h.: Der frequenzsenkende Effekt des 1/4 mg KStr. ist signifikant größer als der des 1/4 mg AStr. Bei den 1/8-mg-Präparaten ist dieser Unterschied unauffällig. Beide KStr. (( + () sind deutlich stärker frequenzsenkend als die AStr. (( + (); nach dem Vorhergegangenen wohl auf Kosten der 1/4-mg-Dosen. Die Veränderungen der Frequenz im Versuch in Abhängigkeit vom Kurverlauf liegen so daß das Ausgangsniveau für die 3. Kurwoche (C) am tiefsten liegt und den stärksten Frequenzabfall im Versuch zeigt (Abb.1 ). Zu QT: Die QT-Dauer erreicht ebenfalls bis zur 3. Kurwoche (C) ihr Minimum und steigt dann wieder an. Die Mittelwerte (x/-) liegen wie folgt: A B C D x/-: = 1 465 1 175 1 128 1 338 (= 114 7 111 8 111 3 113 4%) sD = 0 11 (erreicht zwischen A und B sowie B und C). Die Medikamente sind sowohl nach ihrer Zusammensetzung als auch nach ihrer Dosis verschieden auf QT wirksam wobei die Kurzeit entscheidend in Wechselwirkung tritt. Der Versuchsverlauf wird in keiner Beziehung für diesen Effekt auffällig. Zu ASZ: Im Gesamtversuch wird die ASZ verlängert. Mittelwerte: I II III IV V VI VII x/-: 5 33 5 90 6 67 6 48 8 65 9 58 8 98 (= 105 3 105 9 106 7 106 5 108 7 109 6 109 0 msec) sD = 2 26 (erreicht zwischen II und V). Die Betrachtung des Kureinflusses zeigt daß sich der Ausgangswert für die ASZ progredient von A über B und C nach D erhöht Die Differenzen für A und D erreichen allerdings die Signifikanzgrenzen nicht. Im Verlauf des Versuches wirkt sich die Kur aus wie Abb. 2 zeigt. Ohne Abb. 1: Die Veränderungen der Herzfrequenz (Fr) während des "Gesamtversuches" in jeder einzelnen Kurwoche. Abszisse: Versuchsverlauf (I-VII) Ordinate: Herzschläge/min. Weiteres s. Text. 1. Kurwoche (A): x--x; 2. Kurwoche (B):( -.-( ; 3. Kurwoche (C): O .... O; 4. Kurwoche (D): . ___ . Ohne Abb. 2: Die Veränderungen der Anspannungszeit (ASZ) während des "Gesamtversuches" in jeder einzelnen Kurwoche. Abszisse: Versuchsverlauf (I-VII). Ordinate: ASZ-Werte in m/sec. 1. Kurwoche (A): x--x; 2. Kurwoche (B): ( -.- ( ; 3. Kurwoche (C): O....O; 4. Kurwoche (D): . ___. Die ASZ verlängert sich unter 1/8 mg KStr. stärker als unter 1/8 mg AStr. (t = 2 31 ; p < 5 > 1%). Bei den 1/4-mg-Präparaten wird die Signifikanz fast erreicht. (t = 1 86; t für p = 5% = 1 98). Beide KStr. verlängern die ASZ signifikant stärker als beide AStr. (t = 287; p < 1%). Ausgangswertprobleme spielen auch hier möglicherweise mit: Die Ausgangslage der ASZ nimmt von alpha über beta nach delta zu gamma ab. Gamma liegt am höchsten und ist in seinem Kurvenverlauf invers zu alpha beta und delta es senkt also am stärksten (s. Abb. 3). Ohne Abb. 3: Die Veränderungen der Anspannungszeit (ASZ) während des Gesamtversuches für jede Medikamentenreihe (( ( ( () einzeln Abszisse: Versuchsverlauf (I-VII) Ordinate: ASZ-Werte in m/sec. alpha: x--x; beta: ( -.- (.;gamma: O....O; delta: .--. Ohne Abb. 4: Die Veränderungen von Herzfrequenz (Fr) Anspannungszeit (ASZ) Druckumformungszeit (UFZ) und der mechanischen Systolendauer (SD) im "Gesamtversuch". Abszisse: Versuchsverlauf (I-VII). Ordinate: differenzierte Skalen Zu DAZ: Der Gesamtversuch erhebt sich nicht über Zufallsschwankungen. Der Kurverlauf ergibt folgende Mittelwertsschwankungen (x/-): A B C D x/-: -0 19 -0 65 +2 64 +2 73 (= 49 8 49 4 52 6 52 7 msec) sD = 2 21 (erreicht zwischen B und C). Wir finden auch hier den Maximaleffekt in der 3. Kurwoche. Die Medikamente sind wiederum signifikant verschieden: alpha gegen beta mit t = 6 02 (p < 1%) und beide KStr. gegen AStr. mit t = 5 7 (p < 1%) 1/4 mg KStr.gegen 1/4 mg AStr. sind nicht signifikant verschieden. Zu UFZ: Die UFZ wird verlängert wofür sowohl die Medikamente als auch der Kurverlauf selbst verantwortlich sind. Der Gesamtversuch ergibt folgenden Mittelwertverlauf: I II III IV V VI VII x/-: 4 64 4 65 5 77 6 13 7 22 7 93 7 49 (= 54 6 54 7 55 8 56 1 57 2 57 9 57 5 msec) sD = 1 57 (wird erreicht zwischen II und V). Auch hier läßt sich alpha gegen beta mit t = 5 19 (p < 1%) alpha + beta gegen gamma + delta mit t =8 86 (p < 1%) sichern während gamma gegen delta nicht überzufällig streut. Der Kurverlauf beeinflußt die Medikamentenwirkung aber nicht deren Bedeutung für den Versuchsverlauf. Merkwürdig erscheint daß im Verlaufe der 4 Kurwochen die UFZ vermindert wird und zwar ab 3. Kurwoche; dies im Gegensatz zum Gesamtversuch. Ohne Abb. 5: Die Veränderungen der Herzfrequenz (Fr) Anspannungszeit (ASZ) Druckumformungszeit (UFZ) und der mechanischen Systolendauer (SD) während des gesamten Kurverlaufes. Abszisse: Kurwochen A B C D Ordinate: differenzierte Skalen Zu SD: Im Versuch erfährt die SD eine progrediente Zunahme. Die Kurwochen bringen einen abrupten Abfall d. h. eine Verkürzung der SD zwischen 3. und 4. Kurwoche zustande (s. Abb. 5). Besprechung der Ergebnisse Die Ergebnisse sind in mehr als einer Richtung aufschlußreich. Der ursprünglich angesetzte Versuch in 7 zeitlichen Intervallen den Einfluß von je 2 verschiedenen Pharmaka auf bestimmte Kreislaufgrößen zu prüfen hätte bei den insgesamt 80 Wiederholungen (4 Vp. 5 Blöcke 4mal während 4 Wochen) ohne Berücksichtigung des Kureinflusses einen frequenzsenkenden und die Anspannungs- und Umformungszeit verlängernden Effekt erkennen lassen. Da die Medikamente sich im Versuchsverlauf nirgends signifikant unterscheiden hätten wir zunächst folgern müssen daß beiden Medikamenten der gleiche wenn auch nach Zusammensetzung und Dosierung unterscheidbare Effekt zukomme. Am Beispiel der Frequenz (Fr) sei nun der Einfluß der Kur als solcher dargetan. Aus der Tabelle erfahren wir daß sowohl die Kur als auch die Medikamente die Untersuchungsergebnisse im Verlaufe der Kur entscheidend mitbestimmen. Die Kur zeigt aber keinen Einfluß auf den Verlauf des Versuches selbst. Betrachten wir aber alle in einer jeden Kurwoche erhaltenen Fr-Werte ohne Hinblick auf ihre medikamentöse und experimentelle Gebundenheit bewerten wir sie also gewissermaßen als eine Reihe unabhängiger bedingungsfreier Meßwerte so zeigt sich daß hier eine überzufällige Abnahme der Herzfrequenz als Folge der Kur einsetzt. Wir registrieren demnach eine bradykardisierende Tendenz der Kur die sich in die Gesamtvorstellung einer Histiotropie des Kurverlaufes bis zu einem kritischen Umschlagspunkt wie sie von vielen Autoren vertreten wird gut einordnet. Das Muster des Versuchsverlaufs erfährt aber durch die unter der Kur veränderte vegetative Regulationslage keine entscheidende Wandlung. Infolge der kurbedingten tiefen Ausgangslage erfährt der Versuchsverlauf ein steileres Gefälle (die Differenz der Ausgangswerte der Kurve für A und C ist signifikant (t = 5 0 p < 0 01) die der Endwerte beträgt sogar das Doppelte). Dieses Minimum liegt in der 3. Kurwoche (s. Abb. 1). Wir bemerken ferner daß auch die QT-Dauer zu diesem Zeitpunkt ihr Minimum erfährt. Für die Verlängerung der ASZ und DAZ gilt das gleiche. Dazu gesellt sich die signifikante Verminderung der UFZ wie sie erwartet werden kann wenn man die hämodynamischen Zusammenhänge gemäß der Beziehung ASZ = DAZ + UFZ berücksichtigt. Die ASZ verlängert sich demgemäß ab 3. Kurwoche vornehmlich durch die DAZ. Hierauf wird noch einzugehen sein. Die QT-Dauer ist - wenn auch nicht streng linear - frequenzkorreliert [nach H e g g l i n und H o l z m a n n (1937) mit QT = 3 9 (RR ± 0 04]. Eine Tendenz zur Verkürzung liegt in Richtung der Normalisierung. Wie viele Versuche erwiesen haben ergibt eine Vagusreizung eine Verkürzung der relativen QT-Dauer [Lit. bei L e p e s c h k i n (33)]. Auch dieser Befund läßt sich also in die Grundvorstellung einer Histiotropie der Kurwirkung gut einordnen. Eine gerichtete Änderung der elektrischen Systolendauer kommt also im Gesamtversuch nicht wohl aber bei der Einbeziehung des Kureffektes zur Beobachtung. An diesem Beispiel wird der Nutzen der Versuchsanlage besonders deutlich. Außerdem deckt die Varianzanalyse eben noch jene interessante Wechselwirkung ("interaction") zwischen Medikament und Kurverlauf auf um deren Beweisführung es geht. ASZ DAZ und UFZ sind hämodynamisch einheitlich zu betrachten wie bereits betont wurde. Da der Gesamtversuch eine Verlängerung der ASZ und UFZ aufdeckt ist hier an einer echten Medikamentenwirkung nicht zu zweifeln die neben dem verlängernden Effekt der Kur an sich zu diskutieren bleibt. Die mechanische Systolendauer erfährt im Gesamtversuch ebenfalls eine ganz eindeutige Verlängerung mit dem Maximum am Versuchsende. Eine Synopsis der signifikanten Größen Fr ASZ UFZ und SD im Gesamtversuchsverlauf bringt Abb. 4 eine solche für den Einfluß der Kur Abb. 5. Die mechanische (Q im EKG - 2. Herzton) und die elektrische (Q - T im EKG) Systolendauer laufen beim Kreislaufgesunden etwa in gleicher Abhängigkeit von der Herzfrequenz [ J a e g e r und B o r t e r (1957)]. Die SD verkürzt sich bei Tachykardie und nimmt bei Bradykardie zu. Stärkere Differenzen der mechanischen und elektrischen frequenzkorrelierten SD hat K ü h n s (1952) beobachten können. Die Rückwirkungen einer verlängerten Systolendauer auf die Kardiodynamik sind darin zu sehen daß eine Verlängerung der Systolendauer eine relative Verkürzung der Diastole bedeutet. Nach B l u m b e r g e r (1940) kann dann eine relative Verkürzung der Austreibungszeit einsetzen die gleichbedeutend mit einer Verlängerung der ASZ ist. Es sei darauf aufmerksam gemacht daß der gegensätzliche Verlauf der QT- und SD-Kurven in Abb. 5 nicht täuschen darf: Die QT-Kurve gibt die relativen (frequenzbezogenen) die der SD die unkorrelierten Meßwerte wieder. Daß die DAZ allgemein größere Schwankungen aufweist als die UFZ ist von E m m r i c h und Mitarb. (1956) sowie von H o l l d a c k (1951) betont worden und vielleicht der Grund dafür daß die statistische Signifikanz dieser Größe für unseren "Gesamtversuch" nicht erreicht wird. Ihre Frequenzbezogenheit wurde von E m m r i c h und Mitarb. (1956) im Gegensatz zu H o l l d a c k (1951) nicht anerkannt. Eine Frequenzkorrelation der ASZ hat B l u m b e r g e r (1942) selbst nicht finden können; H o l l d a c k (1951) hat unter Einwirkung von Sympathikomimetika eine Frequenzzunahme mit Verkürzung der ASZ (vorwiegend auf Kosten der DAZ) beobachtet. Unter Vaguseinfluß - am Beispiel der sportlich Trainierten demonstriert - konnten D e l i u s und R e i n d e l l (1943 1949) sowie R e i n d e l l und K l e p z i g (1949) eine Verlängerung der ASZ nachweisen. Auch B l u m b e r g e r (1942) betont daß eine Vaguswirkung zur Verlängerung der ASZ führen kann. Soweit ließen sich meine Befunde in Deckung bringen wenn man wie bereits betont den akuten Gesamtversuch und die Kurwirkung im Auge hat und den Histiotropismus des Kureffektes bis etwa zur 3. Kurwoche als typisches Verlaufsmuster unterstellt. Auffällig bleibt nur daß im Kurverlauf gesehen die Verkürzung der ASZ in der 4. Kurwoche (also nach dem "kritischen Termin") bei gleichbleibender DAZ durch ein ganz markantes Absinken der UFZ zustande kommt. So konstant ist also offenbar die UFZ nicht wie bisher allgemein angenommen wurde. Einer weiteren Beachtung bedarf die Tatsache daß Strophanthin in der von mir benutzten Dosis und Zusammensetzung mit Kreislaufmitteln im Gesamtversuch den wir statistisch als von Kureffekten frei ansehen müssen einen ausgesprochen vagotonen Effekt hervorbringt. Abb. 4 läßt erkennen daß besonders die Frequenz schon 5 Minuten post inj. signifikant abgesunken ist. Diesem "Früheffekt" steht das spätere Reagieren der hämodynamischen Werte gegenüber. Auf das starke für Strophanthin typische und von ihm rasch aufgebaute Vaguspotential hat Z i n n i t z (1953) an Hand seiner Elektrodermatogrammessungen für einzelne Herzglykoside hingewiesen. Der Nachweis einer Prostigmin-analogen Depression der neuromuskulären Erregung [ W e s t e r m a n n (1954)] am isolierten Mäusezwerchfell spricht in gleicher Richtung. Schließlich wurde auch am Blutzucker speziell beim Vagotoniker ein vagotroper Einfluß des Strophanthins durch Wo l f f (1954 1955 1956) gesichert. Interessant ist auch der Befund von B u s s e und Mitarb. (1955) die unter Prostigminvorbehandlung eine um 10-50% verstärkte bradykardisierende Tendenz von Strophanthin nachweisen konnten. Wie hieraus zunächst auf die histiotrope Effektibilität von Strophanthin rückgeschlossen werden kann so mag andererseits auch der "additive" Einfluß des zunächst histiotropen Kurverlaufes die frequenzsenkende Eigenschaft des Strophanthins verstärken; hatte ich doch zeigen können daß das Maximum des Frequenzabfalls zum Zeitpunkt der sog. Kurreaktion (3. Kurwoche) liegt worauf noch eingegangen werden muß. Normalerweise verkürzt Strophanthin die ASZ [ B l u m b e r g e r und Mitarb. (1940) B l u m b e r g e r (1942)] jedoch sind unter veränderten vegetativen Bedingungen auch Ausnahmen von dieser Regel möglich [ S e u s i n g (1951)]. Der "inverse Wirkungstyp" (Verlängerung einer vorher verkürzten ASZ) [ B l u m b e r g e r (1956)] kann nicht konstatiert werden da der Ausgangswert vor Versuchsbeginn als bereits leicht vergrößert angesehen werden muß. Daß aber unter der schon von F r a e n k e l im Jahre 1906 postulierten Frequenzbremsung eine Vergrößerung der Blutdruckamplitude mit Steigerung des Schlagvolumens einsetzen kann ist erwiesen wobei aber nur beträchtliche Steigerungen bei Insuffizienzen eine Verlängerung der ASZ mit sich bringen [ B l u m b e r g e r (1956)]. Dekompensiert war aber keine der Vp. Weitere hämodynamische Erklärungsversuche müßten sich sonst an die in manchen Fällen beobachteten Schlagvolumenminderungen halten wie sie von G o t s c h (1937) berichtet und von B l u m b e r g e r (1956) zur Argumentation entsprechender Verlängerungen der ASZ unter Strophanthin herangezogen worden sind. Nach W o l l h e i m (1950) ist unter Strophanthin eine Verringerung der aktiven Blutmenge zu erwarten die mit korrelativen Änderungen des peripheren Sauerstoffverbrauches einhergeht [ Rittinghaus (1951)]. Sie könnte für eine Verlängerung der ASZ unter der Voraussetzung eines verminderten Herzschlagvolumens [dann wohl vorzüglich auf Kosten der UFZ G o t s c h (1937) H o l l d a c k (1951))] verantwortlich sein. Eindeutig sind diese Vorstellungen aber sicher nicht wie gegenteilige Befunde [B e i k e r t und H e r z m a n n (1957)] beweisen. Zu bedenken ist dabei daß 60% der Versuchspersonen eine verlängerte ASZ als Ausgangswert besaßen. Die Differenz der Zusammensetzung der geprüften Medikamente - also der Gruppe alpha/gamma gegen beta/delta - ist nun ebenfalls evident geworden so daß man eine Differenz der Khellin + Theophyllin- und der Apophyllinwirkung anerkennen kann. Sie würde darin bestehen daß das KStr. gegen das AStr. stärker frequenzsenkend wirkt und die ASZ stärker verlängert daß also der histiotrope Effekt für KStr. größer ist als für AStr. Erkennt man mit D ö r n e r (1955) und H i l d e b r a n d t (1955) an daß koronarerweiternde Pharmaka die therapeutische bzw. toxische Wirksamkeit des Strophanthins erhöhen so wäre demzufolge dem Khellin + Theophyllin eine kräftigere "Vehikelfunktion" als dem von uns verwendeten Apophyllin zuzuschreiben. Die Koronarwirkung von Khellin ist experimentell und klinisch von vielen Autoren [ G a d e r m a n n (1951) S c h u l z e und F r a n k e (1952) B r ü g e l und H e n n e (1953) H i l l und M e l r o s e (1953) N i t s c h k o f f (1954) D o e r f l e r (1956) L a n und P a b s t (1956) L e m m e r t (1956) S c h e n k (1956) D u m a n t (1957) W e i t h a l e r (1957)] bestätigt worden wobei U h l e n b r o o c k (1957) sowie U h l e n b r o o c k und S p e h n (1954) besonders auf die starke aktive Einlagerungstendenz des Herzmuskels für Khellin aufmerksam gemacht haben. Von S c h m i d t (1957) wird allerdings der koronardilatierende Effekt des wasserlöslichen Khellins bestritten. Ein Arterenolantagonismus von Khellin ist von L a n g und P a b s t (1956) experimentell sichergestellt worden. Bei eigenen Untersuchungen wurde 3 bis 15 Minuten nach Injektionen von 100 mg reinem wasserlöslichem Khellin (Khelfren( - HEFA Werne a. d. Lippe) eine signifikante Frequenzsenkung beobachtet [ J o r d a n (1957 und 1958)] und eine Verlängerung der ASZ sichergestellt. Jene Befunde lassen sich also mit den Ergebnissen dieser Untersuchungen gut zur Deckung zu bringen. Andererseits erscheint es ebenso berechtigt den Khellineffekt über dessen katalysatorische Unterstützung des Myokardstoffwechsels zu deuten. Wir möchten diesen Tatbestand aber noch nicht als eine bereits quantitativ sichere und charakteristische Eigenschaft der Medikamente deklarieren. Dazu ist vielleicht die angezogene Stichprobe nicht genügend repräsentativ. Denn die Signifikanz der Wirkungen beweist praktisch nur die Tatsache daß sich das Kollektiv der Vp. im durchgeführten Experiment in bestimmter Weise verhalten hat. Die aus der Signifikanz abzuleitende Reproduzierbarkeit des Ergebnisses kann ohne Zweifel nur unter der Bedingung realisiert werden daß bei der Wiederholung mit einem gleichgearteten Kollektiv experimentiert werden kann -eine Forderung die am lebenden Objekt praktisch unerfüllbar ist und de facto eine Contradictio in adjecto bedeutet. Den Nachweis daß eine "Kur"behandlung in Richtung der Histiotropie bis zu einem kritischen Punkte verläuft und dann ins Gegenteil umschlägt haben mehrere Forscher führen zu können geglaubt. K o w a r s c h i k (1958) formulierte jüngst daß eine "vagotone Umstimmung das Endziel" jeder Badekur sei Ohne diese weitgehende Problematik im einzelnen hier diskutieren zu können möchte ich betonen daß unser früherer Arbeitskreis in Bad Elster auf Grund langjähriger klinischer Beobachtung und experimenteller Arbeiten [ W a g n e r und B a y e r (1954) W a g n e r und J o r d a n (1955) R ö t t g e r und W a g n e r (1956) R ö t t g e r (1956) J o r d a n (1956) L ü h r und W a g n e r (1958) ebenfalls zur Anerkennung der Umschaltung einer ergotropen zur histiotropen Phase [R ö t t g e r (1956) R ö t t g e r und W a g n e r (1956)] mit einem kritischen Termin in der 3. Kurwoche [W a g n e r und J o r d a n (1955)] gekommen ist. Die Ergebnisse vorliegender Untersuchungen erhärten diese Vorstellung aufs neue. Die Folgerungen die aus meinen Untersuchungen zu ziehen sind erscheinen mir folgendermaßen formulierbar: 1. Mit Hilfe der geschilderten Versuchsanordnung ist es möglich im Rahmen experimenteller Untersuchungsreihen bei Kurpatienten neben den beobachtbaren medikamentösen Effekten den Einfluß der Kurbehandlung zu studieren. 2. Medikamentöse Untersuchungsreihen an Kurpatienten verlangen die Einbeziehung oder Ausschaltung des Kurverlaufes in die Ergebnisermittlung. 3. Dem Kurgeschehen kommt eine entscheidende vegetative Modifikationskraft zu die sich auf die Durchführung einer medikamentösen Kombinationstherapie im Kurort mehr oder minder fühlbar und statistisch signifikant auswirkt. 4. Der einer Strophanthintherapie eigentümliche vagotonisierende Effekt der (nur nach meinen speziellen hier mitgeteilten Ergebnissen beurteilt) dosisabhängig ist und von dem Zusatz koronardilatierender Vehikelsubstanzen modifiziert wird verstärkt sich durch den gleichfalls histiotropen Charakter der ersten vegetativen Umschaltphase der Kurwirkung. 5. Im Sinne des unter 4. beschriebenen Effektes von Strophanthin erweist sich dessen Kombination mit Theophyllin + Khellin stärker wirksam als mit dem vergleichsweise benutzten Apophyllin allein. Zusammenfassung Bei geeigneter Versuchsplanung gelingt es mit Hilfe der mehrfachen Streuungszerlegung den Wirkungseffekt verschieden dosierter und verschieden zusammengesetzter Strophanthinmischinjektionen (Strophanthin + Apohyllin und Khellistrophan-UPHA) im akuten Versuch unter Einbeziehung der Einflüsse des Kurverlaufes an Kurpatienten zu prüfen. Die Methodik wird dargestellt. Es wird eine histiotrop verlaufende Wirkung der Medikamente im Versuch (0 bis 60 Minuten post inj.) gefunden. Die Kurwirkung besteht ebenfalls in einer histiotropen Umschaltung mit einem kritischen Umschlagspunkt etwa in der 3. Kurwoche von der Summationseffekte ausgehen können. Die Strophanthinwirkung wird an Hand der Herzfrequenz der mechanischen und elektrischen Systolendauer sowie der Anspannungs- Druckumformungs- und Druckanstiegszeit objektiviert. Dabei läßt sich feststellen daß es unter einem Zusatz von Khellin + Theophyllin zu einer stärkeren Strophanthinwirkung kommt als unter Apophyllin ( = Theophyllin) allein. Literatur B a g o u s i M. M.: J. Pharm. (London) 1: 177 (1949). B e i k e r t A. und E. H e r z m a n n: Z. Kreisl.-Forsch. 46:615 (1957). B l u m b e r g e r K. J.: Verh. dtsch Ges. Kreisl.-Forsch. 12: 382 (1939). B l u m b e r g e r K. J.: Arch. Kreisl.Forsch. 6: 203 (1940). B l u m b e r g e r K. J.: Erg. inn Med. Kinderheilk. 62: 424 (1942). B l u m b e r g e r K: J.: Med. Mschr. 224 (1956). B l u m b e r g e r K. J. H. H ü t t e n und K. K l e i n: Z. klin. Med. 137: 591 (1940). B r ü g e l H. und H. H e n n e : Dtsch. med. Wschr. 14 (1953). B u s s e W. H. G ö i n g und L. L e n d l e : Z. Kreisl.-Forsch. 44: 604 (1955). 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K u h r: Arzneimittel-Forsch. 3: 571 (1953). *Die Versuchsmengen wurden mir in dankenswerter Weise von der Fa. UPHA Chem.-Pharm. Präp. GmbH Hamburg zur Verfügung gestellt. **Apophyllin der Fa. Apogepha Dresden A 19. 1Zusammensetzung lt. Firmenprospekt: Strophanthin 1/8 bzw. 1/4 mg Khellin 20 mg (in 400 mg Natriumsalizylat) Theophyllin 50 mg.

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