Zyklooxygenase 1 und 2 - Konstitutiv und induzierbar?!

Journal/Book: Z Rheumatol 1999; 58: 381. 1999;

Abstract: Prof. Dr. med. Dr. h.c. K. Brune; Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nümberg Erlangen Vor gut zehn Jahren gelang es die Schlüsselenzyme der Prostaglandinsynthese zu isolieren und molekularbiologisch zu charakterisieren. Erste selektive Inhibitoren beider Enzyme erlaubten es der Zyklooxygenase 1 (COX-1) eine andere Funktion zuzuordnen als der Zyklooxygenase 2 (COX-2) obwohl beide Enzyme die Vorstufen der gleichen stabilen Prostaglandine produzieren. Es sah primär so aus als ob die COX-1 praktisch in jedem Gewebe konstitutiv vorhanden ist während die COX-2 bei "Streß" (z. B. Gewebeschäden Schmerz Entzündung) quasi auf Bedarf induziert und exprimiert wird. Im Einklang mit dieser primären Hypothese stand auch die Einsicht daß die COX-2 durch eine Reihe von Zytokinen induziert werden kann (proinflammatorische Cytokine wie TNF-a IL-1 IL-6 etc.) und auf der anderen Seite durch eine Reihe antiinflammatorische Zytokine (IL-4 und IL-13) aber auch durch Glukokortikoide supprimiert wird. Es erschien daher logisch hochselektive Inhibitoren der COX-2 zu entwickeln um die Produktion der proinflammatorischen und proanalgetischen Prostaglandine bei Traumen Entzündungen etc. zu unterdrücken ohne gleichzeitig die Produktion der gewebeerhaltenden Prostaglandine durch die COX-1 im Magen-Darm-Trakt der Lunge der Niere und anderen Organe zu tangieren. Kaum war diese Hypothese geboren durchsuchten viele Pharmaunternehmen ihre Bestände in der Hoffnung Substanzen zu finden die nur die COX-2 hemmen und daher von überragender klinischer Wirksamkeit und Nebenwirkungsfreiheit sein sollten. Leider hatte keine Firma eine derartige bei therapeutischer Dosierung im Menschen selektiv nur COX-2-hemmende Substanz im Bestand; zwar gab es einige Wirkstoffe die auch beim Menschen die COX-2 etwas stärker hemmten als die COX-1 (Diclofenac Meloxicam Nimesulid). Alle diese Wirkstoffe unterdrückten bei therapeutischer Dosierung im humanen Gewebe allerdings auch die gastrale und thrombozytäre COX-1. ... le

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