Gegenwärtige Bedeutung der direkten immunologischen Interventionstherapie durch Antizytokine bei der Rheumatoiden Arthritis

Journal/Book: Z Rheumatol 1999; 58:251-266. 1999;

Abstract: PD Dr. M. W. J. Boehme Wilhelm Fresenius Klinik - Klinik für Innere Medizin und Rheumatologie Wiesbaden und: Medizinische Universitätsklinik Heidelberg Abt. Innere Med. IV Heidelberg Present importance of direct immunologically based intervention strategies using anticytokines in rheumatoid arthritis Zusammenfassung Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche multisystemische Autoimmunerkrankung unklarer Genese. Klinisch ist die Erkrankung durch eine chronisch-rezidivierende Entzündung der Gelenke/Synovia und meist progrediente Gelenkdestruktion durch Knorpel- und Knochenzerstörung charakterisiert. Da bisherige Therapeutika die Erkrankung meist nicht zum Stillstand bringen können und durch ihre Nebenwirkungen teilweise erheblich zur erhöhten Morbidität der Patienten beitragen gewinnen auf der Suche nach effektiveren Behandlungsformen mit günstigeren Nebenwirkungsprofilen direkte immunologische Interventionstherapien gegen proinflammatorische Zytokine zunehmend an Bedeutung. In-vitro und tier-experimentelle in-vivo Untersuchungen sowie Therapiestudien belegen die zentrale Bedeutung von TNFá und IL-1 als proinflammatorische Zytokine in der RA. Zahlreiche Therapiestudien zeigen daß die Behandlung der akuten RA mit TNFá-Antikörpern/-Rezeptorfusionsproteinen oder IL-1-Antagonisten ein klinisch sowie immunologisch sehr effizientes erfolgreiches Therapiekonzept darstellt welches bei zeitlich begrenzter Therapiedauer relativ gut vertragen wird. Ferner erscheint eine Kombinationsbehandlung von TNFá-Antikörpern mit Methotrexat ebenfalls erfolgreich zu sein. Langfristig können jedoch schwerwiegenden Nebenwirkungen (schwere Infektionen Induktion von Autoantikörpern allergischer Schock möglicherweise Induktion von Tumoren) sowie abnehmende Therapieeffizienz (Verkürzung des rezidivfreien Intervalles zwischen den Therapiezyklen) unter der Behandlung auftreten so daß die derzeit verfügbaren TNFá- oder IL-1-Rezeptor-Antagonisten nur unter kontrollierten Studienbedingungen und strenger Indikationsstellung eingesetzt werden sollten. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Langzeit-Nebenwirkungen sollte eine engmaschige Nachbeobachtung der Patienten insbesondere die Nutzen-/ Risiko-Relation weiter abklären. Über die direkte TNFá- oder IL-1-Inhibition hinaus bestehen zahlreiche weitere Möglichkeiten der indirekten immunologischen Interventionstherapie durch Synthese-Hemmung oder Rezeptormodulation von Zytokinen deren Stellenwert zukünftig noch weiter geklärt werden muß. Auch muß der Nutzen einer Kombination von immunologischer Interventionstherapie mit etablierten Behandlungsoptionen der RA weiter abgeklärt werden. Summary Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory multisystemic autoimmune disease of unknown origin. RA is clinically characterized by recurrent inflammation of joints synovialitis progressive destruction of cartilage or bone tissue and multiorgan involvement. Today all established therapies of RA are still unable to stop or even cure the disease. In most cases these therapies can only reduce progression. Furthermore these therapies have substantial side effects which can contribute to the increased mortality of disease. Therefore more effective therapies with fewer side effects are needed. In this context direct immunological intervention strategies increasingly gained interest to inhibit proinflammatory cytokines. In vivo and in vitro studies as well as experimental therapies documented the important role of the proinflammatory cytokines TNFá and IL-1 in RA. The therapy with TNFá-antibodies or receptor fusion proteins as well as IL-1 receptor antagonists proved to be clinically as well as immunologically highly effective as therapy of RA. The single dose treatment is associated with mild side effects only. ln addition trials using combined TNFá-antibody and methotrexate therapy gave promising results. However potential severe side effects may occur after repeated therapy cycles or may be discovered after prolonged time of observation only (e.g. allergic reactions induction of autoantibodies or malignancies). Therefore at present these therapy options can only be recommended for selected patients who are included into controlled clinical trials. In addition repeated courses of therapy seem to lead to reduced therapeutical efficacy (especially in TNFá-antibody therapy). Further controlled studies with cytokine antagonists should especially address these problems and focus in particular on potential inductions of autoantibodies or malignancies as well as on additional long-term side effects. In contrast to direct inhibition of TNFá or IL-1 several further therapies indirectly influence these cytokines by interference with their synthesis or by alteration of the respective receptors. The importance of these therapeutical options has to be determined as well as the possibility of combination of established therapies with immunological intervention strategies. Key words Rheumatoid arthritis - TNFá-antibodies - TNF-receptor-fusion proteins - IL-1-receptor antagonist le

Keyword(s): Rheumatoide Arthritis - TNFá-Antikörper - TNF-Rezeptor-Fusionsproteine - IL-1-Rezeptor-Antagonisten

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