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February 2021

Die Schwächen der Therapie überwinden Proteasehemmer mit hohem IQ

Journal/Book: MMW-Fortschr. Med. 2001; Sonderheft 1 (143.Jg.): S. 96 - 97. 2001;

Abstract: Die Schwächen derzeitiger HIV-Therapien liegen häufig in nur mäßig guter Verträglichkeit hoher Pillenzahl zu niedriger oder schwankender Wirkspiegel und schneller Resistenzentwicklung. Mit ABT-378 (Lopinavir/Ritonavir) wurde von der FDA unter dem Handelsnamen KaletraTM ein HIV-Medikament der neuen Generation zugelassen das mit anhaltend hohen Wirkspiegeln guter Verträglichkeit und einer hohen Resistenzbarriere eine lang anhaltende Wirkung verspricht. Wenn das pharmakokinetische Profil nicht stimmt hilft das wirksamste antivirale Medikament nicht! So müssen neben einer adäquaten Suppression des HI-Virus auch zu jeder Zeit ausreichend hohe Wirkspiegel gewährt sein. Insbesondere bei den Proteaseinhibitoren (PI) ist die erzielte Exposition nicht immer optimal. Arzneimittelinteraktionen und eine beträchtliche intra- und interindividuelle Variabilität bei den Plasmaspiegeln müssen mit ins Kalkül gezogen werden. Das Vermögen einer Substanz HIV zu supprimieren wird ausgedrückt als "Inhibitionsquotient" IQ. Diese Größe errechnet sich aus Ctrough d. h. der Konzentration die vor der Einnahme der nächsten Dosis gemessen wird (Talspiegel) bezogen auf diejenige Konzentration die nötig ist um in vitro 50% der Virusreplikation zu unterbinden (EC50) (Abb. 1). Je größer der Quotient IQ = Ctrough/ EC50 desto wahrscheinlicher wird die Virusreplikation zu einem höheren Grad und für längere Zeit unterdrückt. Erhöhung der Bioverfügbarkeit Idealerweise sollte ein antiretrovirales Medikament (oder eine Medikamentenkombination) Plasmakonzentrationen erreichen die in ausreichend hohem "Sicherheitsabstand" über der EC50-Marke liegen und zwar nicht nur des Wildtyps sondern auch von mutierten Viren. In der modernen HIV-Therapie werden Proteaseinhibitoren in der Regel mit Ritonavir (RTV; NorvirTM) kombiniert. RTV selbst ein Proteasehemmer inhibiert das P450-Enzym 3A4 und erhöht so die Bioverfügbarkeit anderer Vertreter der Wirkstoffklasse. In der Regel führt dies entweder zu einer Verlängerung der Halbwertszeit oder zu einer Erhöhung der Cmax. ... hf


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