Immunpharmakologisches Profil und therapeutische Perspektiven von anti-TNF(-Therapien

Journal/Book: Z Rheumatol 1998; 57: 294 - 297. 1998;

Abstract: Prof. Dr. H. Fenner; Dep. Pharmazie ETH Zürich Immunopharmacological profile and therapeutic perspectives of anti-TNF(-therapies Zusammenfassung In kontrollierten klinischen Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von verschiedenen monoklonalen anti-TNF(-Antikörpern und sTNFR-IgG-Fusionsproteinen bei rheumatoider Arthritis wurde nachgewiesen daß die systemische und synoviale Blokkierung der TNF(-Aktivität eine tiefgreifende und langhaltende Wirkung auf die Symptome der Erkrankung hat. Die parenterale Verabreichung (i. v. oder s. c.) von Einzelgaben und wiederholte Applikationen über mehrere Wochen/Monate haben einen signifikanten dosis-abhängigen Effekt auf klinische Wirksamkeitsparameter (Gelenk-Schwellung und -Druckempfindlichkeit) sowie auf ESR und CRP. Aus Untersuchungen zur Rolle von TNF( und anderer pro-inflammatorischer Zytokine bei Synovitis und Gelenkdestruktion sowie zum immunpharmakologischen Profil von anti-TNF(-Therapien läßt sich schließen daß durch Blockierung/Neutralisation von TNF( wichtige an der Pathogenese beteiligte Effektormechanismen moduliert werden können. Die Hemmung der durch pro-inflammatorische Zytokine induzierten Bildung pro-inflammatorischer Mediatoren vom Typ der Prostanoide und Leukotriene führt zur Verringerung von Schmerz Schwellung und Druckempfindlichkeit. Durch Modulierung der zytokin-abhängigen Aktivität der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und ELAM-1 in Endothelzellen und Synoviozyten wird die trans-endothelialen Präsentation von Entzündungszellen und Immunzellen blokkiert. Der signifikante Effekt von anti-TNF-Therapien auf die zur Matrixdegradation führende Freisetzung von Metalloproteinasen hat das Potential destruktive Gelenkveränderungen im Verlaufe einer Langzeitbehandlung zu verlangsamen oder zu verhindern. Summary Clinical trials with monoclonal antibodies directed against TNF( (anti-TNF mAbs) and soluble TNF receptor fusion proteins (sTNFR-IgGs) have demonstrated that systemic and synovial trapping of TNF( results in long lasting anti-inflammatory and anti-nociceptive effects in patients with rheumatoid arthritis. Clinical indices of inflammatory synovitis and laboratory parameters (CRP and ESR) respond to single and repeated administrations of anit-TNF( therapies in a dose-dependent fashion. Studies on the immuno-pharmacological profile in patients suggest evidence that TNF( trapping down-regulates the effector mechanisms involved in the immuno-inflammatory response in rheumatoid arthritis. Inhibition of PLA 2- and COX-2-derived pathways of mediators of inflammation (prostanoids and leukotrienes) decreases signs and symptoms of inflammatory synovitis such as joint swelling tenderness and pain. Down-regulating of the cytokine-inducible adhesion molecules ICAM-1 VCAM-1 and ELAM-1 in endothelial cells and synoviocytes results in a marked inhibition of transendothelial migration of inflammatory and immune cells. A decrease of cytokine-regulated metalloproteinase expression results in normalization of circulating MMP-1 and MMP-3 levels. The effect of TNF( neutralization on mechanisms of rheumatoid joint destruction has the long-term potential for preventing or decreasing the rate of erosive changes of cartilage and bone. le

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