Molekulare Ursachen kolorektaler Kanzerogenese klinische Manifestation und Therapie*)

Journal/Book: Z. ärztl. Fortbild. Qual.sich. (ZaeFQ) (1997) 91: 125-133. 1997;

Abstract: Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke und Onkologische Schwerpunktpraxis Berlin Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Gisela Jacobasch Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Bergholz-Rehbrücke. Zusammenfassung Primäre Ursache für ein erhöhtes Risiko zur Entstehung kolorektaler Karzinome sind Mutationen von Tumorsuppressorgenen des Mismatch-DNA-Reparatursystems und des TGF--II-Rezeptors. Unter den Mutationen des Apc-Gens die zur klinischen Manifestation der familiären Polyposis führen dominieren Punktmutationen aus denen entweder die Ausbildung von Stopkodons resultiert oder durch Nukleotiddeletionen und -insertionen das Leseraster verschoben wird. In der Translation wird deshalb ein verkürztes Apc-Protein gebildet. Konsequenzen für das zelluläre Signalsystem ergeben sich daraus daß durch Verlust des C-terminalen Endes des Apc-Proteins der Bindungsort für -Catenin verlorengeht. Das hat zur Folge daß sowohl Wechselwirkungen mit dem Zytoskelett und der Plasmamembran über das Cadherinsystem als auch die -Catenintranslokation in den Zellkern beeinträchtigt sind. Mutationen in den Genen des Mismatch-DNA-Reparatursystems und des TGF--II-Rezeptors die primär faßbaren Defekte des HNPCC (hereditäre nichtpolypöse Kolonkarzinome) sind in Bereichen von Mikrosatelliten lokalisiert. Da auch die überwiegende Anzahl von Mutationen des Apc-Gens in Bereichen repetitiver Motive auftritt teilweise sogar in CpG-Inseln sind Änderungen im Methylierungsmuster dieser Gene als Auslöser sowohl von Keimbahn- als auch somatischen Genmutationen zu postulieren. Generell vollzieht sich die kolorektale Kanzerogenese in komplex miteinander verbundenen Reaktionsabläufen die kaskadenartig verknüpft sind. Das erklärt die relativ späte klinische Manifestation der Erkrankung und gibt die Möglichkeit zur Identifizierung von Defektträgern mit einem erhöhten Risiko für kolorektale Karzinombildungen die in ein Präventiv- und Kontrollprogramm einzugliedern sind. Neben den bekannten chirurgischen und Zytostatikabehandlungen gewinnen auch Inhibitoren der Prostaglandinsynthese therapeutisch an Bedeutung. Die Kanzerogenese kann durch Hemmung der COX-2-Induktion (Zyklooxygenase-2) effektiv unterdrückt werden. Ob durch eine Erhöhung des luminalen Butyratspiegels im Dickdarm die kolorektale Kanzerogenese unterdrückt werden kann ist noch nicht eindeutig zu beurteilen da ausreichende klinische Befunde fehlen. Abstract Molecular mechanisms of the development of colorectal cancer Mutations of tumorsuppressor genes of the mismatch DNA repair system and of the TGF--II-receptor are the main causes for a higher risk of colorectal cancer. Among mutations of the Apc gene which characterize the clinical manifestation of the familial polyposis (FAP) point mutations are dominating which create new stop codons or arise from deletions or insertions of nucleotides causing frame shifts. Because the binding site of -catenin is localized in the C-terminus of the Apc protein disturbances result in the cellular signal transfer from its loss. Consequently the interactions of the usually formed Apc--catenin complex with the cytoskeleton and the cadherin system in the plasma membrane as well as the translocation of -catenin into the nucleus cannot be realized. Mutations in the genes of the mismatch DNA repair system and of the TGF--II-receptor the main defects of the HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) are exclusively identified in sequences of microsatellites. Because the majority of Apc gene mutations is also localized in repetitive motifs even in CpG islands primary disturbances are to postulate in the methylation pattern of the genes producing germline and somatic mutations. Generally complexly connected reactions are involved in this cascade of colorectal cancer genesis. This fact explains the relatively late clinical manifestation of the disease and offers the possibility to identify carriers with an increased risk of colorectal cancer development in order to integrate them into a programme of control and preventive medicine. Beside the known treatment by surgery and cytostatica inhibitors of prostaglandin synthesis gain therapeutic significance. Cancerogenesis can be efficiently suppressed by inhibition of the COX-2-induction (cyclooxygenase-2). There is a lack of clinical experience for a decision whether a high intraluminal level of butyrate in the large intestine can delay colorectal carcinogenesis. Key words: Colorectal cancer familial polyposis genetic diagnostic therapy after-care ___MH

Keyword(s): kolorektale Karzinome familiäre adenomatöse Polyposis genetische Diagnostik Therapie Nachsorge

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