Statistische Metaanalyse von multizentrischen klinischen Studien mit Ibuprofen im Hinblick auf die Kohortengröße

Journal/Book: Zeitschrift für Rheumatologie Band 50 (1991); Suppl. 1; S. 77 - 83. 1991;

Abstract: Dr. W. Haase Institut für numerische Statistik Köln Zusammenfassung: Die Metaanalyse kann entweder konfirmatorisch verstanden werden d.h. Anspruch auf Reproduzierbarkeit erheben oder aber deskriptiv gewertet werden. Für die Ableitung von konfirmatorischen Aussagen aus der statistischen Metaanalyse von vergleichenden Studien gelten dieselben Bedingungen wie bei jeder einzelnen klinischen Studie: Die statistische Metaanalyse muß prospektiv geplant operationale Zielkriterien müssen ex ante festgelegt Einschlußbedingungen für Einzelstudien gegeben sein (Vergleichbarkeit von Ziel Design Ein- und Ausschlußkriterien Untersuchungsmethoden der Einzelstudien). Die statistische Metaanalyse von vergleichenden Studien ist besonders dann der Kritik ausgesetzt wenn nach Inspektion von Einzelstudien mit nichtsignifikanten Ergebnissen die Zusammenfassung dieser Einzelstudien zu einem signifikanten Gesamtergebnis der Metaanalyse führt welches medizinisch möglicherweise nicht relevant ist. Neben der Metaanalyse sind Reviews oder Synopsen zu einem Präparat oder einer Substanz von Bedeutung in denen alle verfügbaren Arbeiten zu einem Thema einer zusammenfassenden medizinischen Bewertung unterzogen werden. In einer Synopsis werden die Resultate von 28 vergleichenden Studien mit Ibuprofen bei Osteoarthritis klassifiziert. Die Ergebnisse dieser Studien werden mit "Ibuprofen besser Ibuprofen schlechter oder Ibuprofen gleich der jeweiligen Vergleichssubstanz" klassifiziert. Dies führt zu dem Schluß daß Ibuprofen in einer Tagesdosis von 1200 mg oder mehr Placebo überlegen ist gleichwertig oder überlegen gegenüber Acetylsalicylsäure und bei entsprechender Dosierung in der Wirksamkeit mit anderen NSARs vergleichbar ist. Die Verträglichkeit von Ibuprofen muß als hervorragend eingestuft werden. In einer deskriptiven statistischen Metaanalyse dargestellt werden können die Resultate von 6 nichtvergleichenden Studien mit Ibuprofen aus den Jahren 1985 bis 1990 an denen insgesamt 45.742 Patienten in 9115 Prüfzentren beteiligt waren. Ziele der Studien waren die Untersuchung von Schmerzzeitprofilen Einfluß soziodemographischer Parameter Dosierungsverteilung Response und Verträglichkeit von Ibuprofen in Dosierungen von 1200 bis 2400 mg. Hinsichtlich der Daten zur Person und Indikation für die Behandlung mit Ibuprofen waren die Patienten der verschiedenen Studien trotz unterschiedlicher Kohortengrößen (N = 118 in der kleinsten N = 20982 in der größten Studie) gut vergleichbar. Mit Ausnahme der kleinsten Studie lagen die Responseraten (Remission und/oder Besserung der Schmerzen unter der Therapie) in allen Studien über 90 % . Die Inzidenz von unerwünschten Begleiterscheinungen die einen Abbruch der Therapie erforderlich machten (0 8% bis 15 3%) streuten jedoch von Studie zu Studie erheblich. Der Grund hierfür ist in den Bedingungen zu finden unter denen die Studien durchgeführt wurden: höhere Nebenwirkungsraten in der Klinik als im niedergelassenen Bereich mehr Nebenwirkungsmeldungen in der Phase IV als in der Anwendungsbeobachtung. Die "pooled results" zeigen eine Nebenwirkungsrate von 7 0 % unter der meist 3- bis 4-wöchigen Therapie mit Ibuprofen (99%-Konfidenzintervall 6 73 %-7 35 %). Abbrüche wegen Nebenwirkungen erwiesen sich in 2 2 % der Fälle erforderlich (99%-Konfidenzintervall 2 02 %-2 37 % ). Häufiger waren erwartungsgemäß gastrointestinale Beschwerden (5 % der 45742 Patienten) und Beschwerden des Zentralnervensystems (0 9 % ) selten allergische Erscheinungen (0 2 % ) Ödeme (0 05 %) asthmatische Beschwerden (0 03 %) gastrointestinale Blutungen (0 02 %) oder Magen-Darm-Ulzera (0 01 %). Summary: The metaanalysis can be either understood as a confirmatory analysis i.e. imposing a requirement for reproducibility or it can be rated as a descriptive analysis. To derive confirmatory statements from the statistical metaanalysis of comparative studies the same requirements prevail as for every individual clinical study: The statistical metaanalysis must be planned prospectively operational target criteria must be specified ex ante requirements for inclusion for the individual studies must be fulfilled (comparability of aim design inclusion and exclusion criteria investigational methods of the individual studies). The statistical metaanalysis of comparative studies especially undergoes criticism then when after inspection of the individual studies that show non-significant results the summarization i.e. the compilation of these individual studies leads to a significant overall result in the metaanalysis which is possibly medically irrelevant. In addition to the metaanalysis reviews or synopses of a preparation or a substance are also important in which all available reports on a topic are taken into consideration for a summarizing medical assessment. The results of 28 comparative studies with ibuprofen in the treatment of osteoarthritis are classified in a synopsis. The results of these studies are classified as "ibuprofen better ibuprofen worse or ibuprofen equivalent to the respective reference substance". These results lead to the conclusion that ibuprofen at a daily dose of 1200 mg or more is superior to placebo equivalent or superior to acetylsalicylic acid and at an appropriate dosage is comparable to other NSAIDs with regards to the efficacy. The tolerante of ibuprofen must be classified as excellent. The results of six non-comparative studies with ibuprofen carried out from 1985-1990 on a total of 45742 patients in 9115 study centers can be presented in a descriptive statistical metaanalysis. The aims of these studies were to examine the pain time profiles influence of sociodemographic parameters distribution of dosage and response to and tolerante of ibuprofen at dosages of 1200 to 2400 mg. Regarding the personal data and indications for the treatment with ibuprofen the patients of the different studies were well-comparable despite varying cohort sizes (N = 118 in the smallest study N = 20982 in the largest study). With the exception of the smallest study the response rates (remission and/or improvement of pain during therapy) in all the studies were above 90 %. However the incidence of adverse events which made it necessary to discontinue the therapy (0.8% to 15.3 %) showed a considerable scattering from study to study. The reason for this is to be found in the conditions under which the studies were carried out; also there were higher rates of side effects in the hospital than that observed in the private-practice sector more reports of side effects in Phase IV than in the observational study period. The "pooled results" show a side-effect rate of 7.0 % while undergoing mostly a 3 - 4-week therapy with ibuprofen (99 % confidence interval 6.73 %-7.35 %). Discontinuation due to side-effects was necessary in 2.2 % of the cases (99 %-confidence intervall 2.02 %-2.37 %). As expected more frequent were gastrointestinal complaints (5 % of the 45742 patients) and complaints of central nervous symptoms (0.9 %) rare allergic symptoms (0.2%) edema (0.05%) asthmatic complaints (0.03%) gastrointestinal bleeding (0.02 %) or gastric-intestinal ulcers (0.01 %). Key words: Metaanalysis of multicenter clinical trials; cohort size; ibuprofen response- and side-effect rates ab

Keyword(s): Metaanalyse multizentrischer klinischer Studien; Kohortengröße; Ibuprofen Response- und Nebenwirkungsraten

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