STUDIEN ZUR PERKUTANEN PERMEATION (IMBIBITION UND NACHRESORPTION) DER SALICYLSÄURE

Abstract: Aus dem Institut für medizinische Balneologie und Klimatologie der Universität München Vorstand: Prof. Dr. med. H. Drexel Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde in der gesamten Medizin an der Ludwig Maximilians-Universität zu München vorgelegt von Werner Fürbringer aus München Jahr 1980 Zusammenfassung Die Durchtränkung (Imbibition)menschlicher Hornhaut mit radiomarkierter Salicylsäure die Aufnahme und Verteilung dieser Substanz in der Hornhaut sowie die im Anschluß an eine bestimmte Einwirkdauer stattfindende Resorption imbibierter Substanz in das Kapillarsystem des Blutkreislaufs bzw. in die Lymphgefäße (Nachresorption) wurden untersucht. Wir verwendeten dazu einmal die Methode des sog. Stripping bei der die menschliche Hornhaut schichtweise mit Tesafilmstreifen abgetragen und anschließend die Radioaktivität dieser Streifen in einem Szintillations-Counter gemessen wird. Die Methode ermöglicht sowohl eine Aussage über die insgesamt aufgenommene Substanz durch Summation der Radioaktivitäten der einzelnen Streifen als auch eine Aussage über die Salicylsäure-Tiefenverteilung in der Hornhaut. Es konnte gezeigt werden daß die Aufnahme der Salicylsäure in Abhängigkeit von der Zeit der Kinetik einer sog. Bateman-Funktion folgt d.h. die Konzentration der Substanz steigt nach der Applikation in der Hornhaut zunächst an erreicht ein Maximum und fällt wieder ab. Die Untersuchung der Verteilung der Salicylsäure in der Hornhaut in Abhängigkeit von der Hornhauttiefe (=Zahl der Abrisse)zeigte zunächst generell das bereits von früheren Untersuchern festgestellte Bild einer exponentiellen Abnahme der Substanzkonzentration. Die erstmals vorgenommene genauere Untersuchung der Verteilung wässriger Salicylsäure in Abhängigkeit von verschieden langen Einwirkzeiten macht deutlich daß für Einwirkzeiten bis zu einer Stunde allgemein exponentiell linear abfallende für längere Einwirkzeiten s-förmig gestufte Kurvenverläufe charakteristisch sind. Die Unterschiede in den Kurvenverläufen werden als Folge einer erst ab einer bestimmten Einwirkzeit (mehr als eine Stunde) erfolgenden Angleichung der Salicylsäure-Verteilung an den Strukturverlauf der Hornschicht interpretiert. Die Angleichung dokumentiert sich in Form des s-förmig gestuften Kurvenverlaufs. Verteilungsuntersuchungen mit Salicylsäure in verschiedenen Salbengrundlagen die anschließend im Zusammenhang mit Nachresorptionsuntersuchungen durchgeführt wurden ergaben ein gegensätzliches Bild einander zeitlich entsprechender Verteilungskurven von Salicylsäure mit dem Trägerstoff Wasser einerseits und Salbe andererseits. Wir glauben diesen Sachverhalt damit begründen zu können daß Salicylsäure mit dem Trägerstoff Salbe zumindest zu Beginn einer Applikation rascher in die Hornschicht einzudringen vermag als wässrige Salicylsäure. Als Nachteil wurde empfunden daß mittels der Abrißtechnik die Tiefenverteilung zwar allgemein nicht aber die Penetration radioaktiv markierter Salicylsäure durch die einzelnen Schichten der Hornhaut verfolgt werden konnte. Hier würden weitere Untersuchungen vor allem mittels autoradiographischer Methoden diesbezügliche Aussagen ermöglichen. Die erwähnte Technik der Abrißmethode ermöglichte auch Aussagen zur Nachresorption der Salicylsäure indem diese über eine Aktivitäts- und damit Konzentrationsänderung in einem vorher festgelegten Nachresorptionszeitraum bestimmt wurde. Wir wählten hierfür den Zeitraum zwischen 10 Minuten und 24 Stunden. Die Untersuchungen zur Nachresorption wurden mit unterschiedlichen Trägerstoffen durchgeführt (wässriger Lösung Vaselin-Salbe W/O-Emulsion und O/W-Emulsion). Dabei wurde zwischen absoluter Nachresorption (Differenz des 10-Minuten und 24-Stunden-Wertes in µl/cm2) und der prozentualen Nachresorption (Nachresorption bezogen auf die insgesamt applizierte Substanzmenge) unterschieden. Es konnte gezeigt werden daß die absoluten Nachresorptionsquoten offensichtlich in Abhängigkeit von der aufgetragenen Substanzmenge und in Abhängigkeit vom verwendeten Vehikel erheblich differieren während die prozentualen Nachresorptionsquoten sämtlicher Versuche in derselben Größenordnung liegen nämlich um 3 %. Das letztere Ergebnis impliziert also daß primär unabhängig von verwendeten Vehikel jeweils annähernd 3 einer auf die menschliche Haut applizierten Salicylsäuremenge in 24 Stunden nachresorbiert wurden. Dieses Ergebnis würde - übertragen auf die praktische Nutzanwendung - eine optimale Dosierungsmöglichkeit für therapeutisch verwendete Salicylsäure im Versuchskonzentrationsbereich bedeuten. Um Aussagen zur Nachresorption nicht nur in Form von Einzelwerten für einen willkürlich festgelegten Zeitpunkt (in unserem Fall: 24 Stunden) zu erhalten sondern um die Nachresorption möglichst fortlaufend über den tatsächlichen Nachresorptionszeitraum registrieren zu können verwendeten wir zusätzlich die Methode der Messung der mit dem Urin ausgeschiedenen Menge des Wirkstoffe. Durch Messung der ausgeschiedenen Aktivität in definierten Zeitabständen erhielten wir ein kontinuierliches Bild der Ausscheidungsrate. Es konnte gezeigt werden daß die Ausscheidungsrate (Nachresorption) zunächst linear exponentiell abnimmt. Die Ausscheidungsrate nimmt nach jeweils 29 Stunden um die Hälfte ab. Nach ca. 12 Tagen ist das verfügbare Salicylsäure-Depot (9 26 % der applizierten Substanzmenge) im wesentlichen ausgeschieden. Ab 12. Versuchstag findet noch über das Versuchsende (18. Tag) hinaus mit 0 01 µg/min Ausscheidungsrate eine minimale Nachresorption statt in der eine Art Langzeiteffekt gesehen werden kann. Der bereits bei den Nachresorptionsuntersuchungen über 24 Stunden mit Hilfe der Abrißtechnik festgestellte Befund einer prozentualen Nachresorption von annähernd 3 % erfuhr durch die Nachresorptionsunterauchung mittels der Methode der Messung der mit dem Urin ausgeschiedenen Menge des Wirkstoffs eine ausgezeichnete Bestätigung. Auch hier liegt die Ausscheidungsrate (Nachresorption) nach 24 Stunden mit 3 98 % in genau dieser Größenordnung. ___MH

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