Experimentelle Therapie der rheumatoiden Arthritis mit Antikörpern gegen Tumor-Nekrose-Faktor

Journal/Book: Z Rheumatol 1998; 57: 298 - 301. 1998;

Abstract: Prof. Dr. B. Manger; Medizinische Klinik III mit Poliklinik Institut für klinische Immunologie und Rheumatologie Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Erlangen Experimental therapy of rheumatoid arthritis using antibodies against tumor-necrosis-factor Eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der Synovitis und Gelenkdestruktion bei der rheumatoiden Arthritis (RA) haben die proinflammatorischen Zytokine. Hierunter versteht man die überwiegend von monozytären Zellen gebildeten Mediatoren Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Interleukin 1 (IL-1) Interleukin 6 (IL-6) und Interleukin 8 (IL-8). TNF und IL-1 werden frühzeitig in der Entzündungsreaktion gebildet und können sich wechselseitig in ihrer Produktion stimulieren. Gemeinsam sind sie verantwortlich für systemische Effekte wie Fieber und Kachexie aber auch für die Unterhaltung der lokalen Synovialitis sowie Knorpel- und Knochendegradation. TNF und IL-1 stimulieren die Produktion von IL-6 was seinerseits zur Synthese von Akutphaseproteinen führt und die Ausschüttung von IL-8 was die Chemotaxis neutrophiler Granulozyten bewirkt (1 3 7). Aus dieser Kaskade proinflammatorischer Phänomene wird verständlich daß es nahelag Versuche zur Neutralisation von TNF und IL-1 zu unternehmen um so die Pathogenese der RA zu beeinflussen (8 9). Zur Blockade des humanen TNF stehen verschiedene monoklonale Antikörper (Ak) aus Mäuse-Hybridomzellen zur Verfügung. Die Anwendung eines Maus-Immunglobulinmoleküls zur Therapie bei Patienten ist jedoch mit einer Reihe von Problemen verbunden. Zum einen hat Maus-Immunglobulin in der menschlichen Zirkulation nur eine sehr geringe Halbwertszeit zum anderen sind zur Auslösung gewünschter Effektorfunktionen bestimmte Maus-Immunglobulinsubklassen erforderlich. Das entscheidende Problem ist jedoch die Induktion von humanen anti-Maus-Ak (HAMA) wodurch wiederum die Clearancerate weiter ansteigt und erwünschte therapeutische Effekte blockiert werden können. Vor allem aber kann es zur Auslösung von Hypersensitivitätsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock kommen (15). Aus diesem Grunde wurde von verschiedenen Firmen der Versuch unternommen große Teile des Maus-Ak-Moleküls durch humane Sequenzen zu ersetzten (Abb. 1). ... le

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