Zur reaktiven Dynamik immunologischer Parameter bei Gesunden und Patienten mit Rheumatoid-Arthritis

Journal/Book: Z. ges. inn. Med. u. Grenzgeb. 38 (1983) 5 S.157-159. 1983;

Abstract: Forschungsinstitut für Balneologie und Kurortwissenschaft Bad Elster (Direktor: OMR Prof. Dr. med. habil. H. Jordan) Über ausgangswertabhängige dynamische Veränderungen klinisch relevanter diagnostischer Parameter sowie die Bedeutung der Ausgangswert-Endwert-Problematik für die Beurteilung von Kureffekten [5] wurde aus unserem Arbeitskreis mehrfach berichtet [1-4 10 11]. Für diese Betrachtungsweise spielt die Tatsache eine besondere Rolle daß alle am Menschen beobacht- und meßbaren Funktionswerte einer ständigen chronobiologischen Variabilität unterliegen die sowohl intra- als auch interindividuell charakterisiert ist. Diese Veränderlichkeit ist gleichbedeutend mit der Streuung der Meßwerte um eine bestimmte ihrerseits ebenfalls veränderliche Mittellage im individuellen Bereich. Aus den individuellen Unterschiedlichkeiten der Phasen Amplituden und Mittellagen resultiert die jeweilige kollektivtypische "Bandbreite" von Schwingungsverläufen. Man wird infolgedessen mit dem Momentanquerschnitt eines bestimmten Meßvorganges am Kollektiv stets eine mehr oder minder breite Streuung der Meßwerte antreffen die - als Folge der rhythmologisch unterschiedlichen Positionen der Minima und/oder Maxima - im Regelfall zu einer asymmetrischen Verteilung führt. Aus gleichen Gründen wird man bei Zweit- oder Mehrfachmessungen im Einzelfall nur zufällig wieder dieselben Meßwerte wie bei der Erstmessung registrieren können. Es tritt eine individuelle Wanderung der Meßwerte ein die indessen weder an der Streubreite noch an der Verteilungscharakteristik etwas zu ändern braucht [10]. Für solche Verteilungen gilt nun daß - sowohl als Folge additiver als auch multiplikativer Progressionen - das arithmetische (oder geometrische) Mittel aller für die Streuung verantwortlichen Einflußeffekte häufiger ist als alle übrigen Werte. Dies hat wiederum zur Folge daß - falls die Verteilung der Erstmessung von der der Folgemessung nicht wesentlich verschieden ist - die relativ niedrigen Werte der Erstmessung bei der Folgemessung höher liegen und umgekehrt die relativ hohen Werte abfallen (eine niedrigere Position einnehmen) werden. Man kann daraus ableiten daß immer dann wenn eine solche gegensätzliche Verschiebung der Meßwerte zwischen Erst- und Folgemessungen beobachtet wird diesen Funktionen zugrunde liegen die einer Schwingungscharakteristik (in einem definierbaren Zeitablauf) entsprechen. Man kann solche Schwingungen falls diese nicht ideal sinusförmig verlaufen und damit kreisverteilte Funktionen sind als spiralverteilte Prozesse beschreiben die entweder dem Typ der archimedischen oder einer logarithmischen Spirale (bzw. einer Mischung daraus) entsprechen. Während wir ein solches Verhalten bisher vorwiegend an den physiologischen Kennwerten Blutdruck Herzfrequenz Körperkerntemperatur und Körpermasse nachgewiesen hatten fanden sich Hinweise daß auch - wie gar nicht anders zu erwarten war - humorale Parameter einer derartigen Schwingungscharakteristik unterworfen sind. Sie betrafen einzelne Immunkomponenten bei Kranken mit Rheumatoid-Arthritis [8] Befunde die inzwischen auch von sowjetischer Seite bestätigt worden sind [9]. Die vorliegende Arbeit untersucht nun inwieweit die Dynamik der Immunkomponenten bei Rheumakranken von der bei Gesunden abweicht. Methodik Zur Untersuchung wurden die als Entzündungsparameter geltenden Immunkomponenten Immunglobulin G (IgG) bzw. die immunregulatorisch wirksamen Akute-Phase-Proteine (1-saures Glykoprotein ((1sGp) und C-reaktives Protein (CRP) mittels radialer Immundiffusion quantitativ bestimmt herangezogen. Die Seren der Kranken wurden zu Beginn und Ende einer 4 bzw. 6 Wochen dauernden Kurbehandlung entnommen bei -20°C aufbewahrt und jeweils parallel analysiert (n = 500). Ferner wurden bei 20 gesunden Probanden im Verlauf von 2 Jahren in monatlichen Intervallen die gleichen Parameter im Serum bestimmt. Die biometrische Bearbeitung benutzt das sog. Cross-Over-Verfahren bei dem die Unterschiede der Meßwerte zwischen Erst- und Folgemeßtermin(en) jeweils nach Ausgangswertklassen aufgetragen werden. Der Cross-Over-Point gibt sodann denjenigen Ausgangswertbereich an in dem keine Abweichungen nach oben oder unten beobachtet werden können (sog. regulatorischer Nullbereich nach [3 6 7]). Ergebnisse Die Ergebnisse sind in den Abbildungen 1-3 dargestellt. Sie lassen eindeutig erkennen daß die drei gewählten Parameter sowohl für die Rheumakranken als auch für Gesunde eine ausgangswertbezogene Dynamik derart aufweisen daß die niedrigsten Ausgangswerte die höchsten Anstiege bei der Folgemessung zu verzeichnen haben und umgekehrt die höchsten Ausgangswerte die stärksten Absenkungen. Ohne Abb. 1. Nach Ausgangswertklassen geordnete Änderung von IgG von Patienten mit Rheumatoid-Arthritis und Gesunden mit empirischer Regressionslinie und Angabe der von der Firma Behring angegebenen Normalwerte (Mittelwert und Bandbreite) Ohne Abb. 2. wie Abb. 1. Darstellung des (1sGp Ohne Abb. 3. wie Abb. 1. Darstellung des CRP Die Cross-Over-Bereiche sind zwischen RA-Patienten und Gesunden am deutlichsten bei dem 1sGp und beim CRP verschieden; für IgG trifft dies nicht in dem Maße zu. Während für das (1sGp die Plus- und Minusänderungen relativ stetig (d. h. mit etwa geradliniger empirischer Regression) geordnet sind weisen die Regressionslinien für CRP und etwas stärker noch für IgG eine deutliche Knickung zugunsten der Abnahmen in den höheren Ausgangswertklassen auf gleichbedeutend mit einer schiefen Grundverteilung der Werteschar. Tabelle 1. Vergleich der von Trink bzw. von uns bei Rheumatoid-Arthritis ermittelten regulatorischen Nullbereiche dreier Aktivitätskriterien ----------------------------------------------------------------------------------------------------------- Parameter Normalbereiche Regulatorischer Nullbereich --------------------------------------- Trink eigene Werte ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ BSG (mm/h) 3-10 12 7 zwischen 13 und 15 CRP (mg/l) 0- 6 (+) zwischen 5 u.7 (2-Globuline 5-10 10 4 zwischen 9 u.10 (rel. %) ----------------------------------------------------------------------------------------------------------- In Tabelle 1 haben wir die von uns empirisch ermittelten Nullbereiche für CRP im Vergleich mit der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und der (2-Globuline (rel. %) den entsprechenden Ergebnissen von Trink gegenübergestellt. Die Werte liegen alle nahe der Normgrenze und stimmen - das erscheint uns angesichts der Unterschiedlichkeit der überprüften Kollektive bemerkenswert - erstaunlich gut überein. Diskussion Die Methode des Cross-Over repräsentiert die Regression für die Korrelation A: (A-B) wenn A für die Erstmessung B für die Folgemessung gesetzt und damit die grundsätzliche Abhängigkeit beider Variablen dokumentiert wird. Mit dieser Abhängigkeit von A zu B bzw. mit deren Transformation nach A: (A-B) ist eine relativ hohe Autokorrelation der Werte gegeben wie sie bei allen Prozessen auftritt bei denen ständige Plus- und Minusabweichungen um einen mittleren Wert - etwa nach Art der Meßfehlerstreuung - vorliegen. Da dies wie bereits betont bei allen funktionellen Abläufen im biologischen Organismus auf Grund der vorhandenen Biorhythmik der Fall ist die sozusagen im statistischen Sinne eine Fehler-Streuung darstellt entsteht die berechtigte Frage ob beobachtete Veränderungen von Meßwerten zwischen zwei (oder mehreren) Meßterminen tatsächlich nur Ausdruck dieser biologischen Fehler-Streuung oder echter Effekt einer Beeinflussung des Meßkollektivs - etwa durch eine Therapie - sind. Diese Frage hat durch die Einführung der Vokabeln "Zufallsstreuung" oder "Fehlerstreuung" zu mancherlei Mißverständnissen Anlaß gegeben die bis zur Verurteilung des Wildenschen Ausgangswertgesetzes als "Scheingesetz" (das nur Ausdruck des reinen a: (a-b)Effektes nach v. d. Bijl sei der einen "Zufallseffekt und mithin einen der "5 Fehlerquellen medizinischer Statistik" darstelle (s. dazu [4]) führten. Darauf wird a. O. näher einzugehen sein. Unberührt von dieser Problematik bleibt der Erkenntniswert dieser Methodik dann wenn wie in unserem vorliegenden Falle Unterschiede des jeweiligen Cross-Over-Bereiches aufgedeckt werden können die zu einer weiteren Analyse kollektivtypischer Verhaltensweisen nützlich sind. Wir hatten schon früher zeigen können daß durch die Berechnung von Mittel- (oder Median-) wert Streuung Korrelation und Regression der Meßwerte für A und B eine Trennung "aleatorischer" von "determinierenden" Einflußgrößen auf das Meßwertekollektiv möglich ist. [4 10 11]. Wenn nämlich die Streuung der Meßwerte zum Zeitpunkt B signifikant unterschiedlich ist zu der von A so läßt sich eine weitere deutliche Abweichung der entstehenden Regressionsgeraden A:B feststellen die eine über die bei Streuungsgleichheit von A und B bestehende "Zufälligkeit" hinausgehende Effektivität eines Wirkfaktors dokumentiert. Für diejenigen Patienten die eine 6wöchige Kurbehandlung durchführten ergab die Streuungsprüfung zwischen Kurbeginn und Kurende sowohl für CRP als auch IgG eine signifikante Abnahme [8]. Eine besondere Bedeutung erlangen in diesem Zusammenhang die Regressionsgeraden in den Abbildungen 1 bis 3 die insbesondere durch ihren Knick jenseits des Cross-Over-Point (wie z. B. beim IgG) für die an den oberen Grenzen der Norm liegenden Ausgangswerte eine relativ stärkere Abnahme beweisen als sie der entsprechenden Zunahme der niedrigeren Ausgangswerte entspricht. Bei begründbarer Annahme des Fehlens äußerer Einflußkomponenten läßt sich die Auffassung vertreten daß ein regulatorischer Nullbereich auch einen Normbereich darstellen kann. Wir haben solche Normbereiche für den Blutdruck die Herzfrequenz und das Körpergewicht nachgewiesen [3 4 6 7] und für ersteren eine chronobiologische Variation (Biorheuse) belegt [7]. Wenn für unsere gesunden Probanden bei denen monatliche Bestimmungen über 2 Jahre durchgeführt wurden eine derartige unbeeinflußte Situation angenommen werden darf ließen sich die erhobenen Befunde hinsichtlich des Cross-Over-Points auch als Normbereich auffassen. Kritisch wären dabei allerdings die relativ hohen Ausgangswertgruppen für IgG (Abb.1) zu betrachten. Stichproben aus diesem Material zeigen uns allerdings daß bei Untersuchungen über ein Jahr hinweg offenbar saisonale Rhythmen als eine Oberschwingung die mittelfristigen Schwingungen des Kurverlaufes innerhalb 4 bzw. 6 Wochen überlagern können wie sie etwa als Frühjahrsgipfel (Vernalisation) oder Herbstgipfel allgemein bekannt sind. Da die beiden Jahreszeiten - Frühjahr und Herbst - zugleich auch als kritische Termine der Saisonpathologie bekannt sind mag es sein daß über einen derart langen Zeitraum von 2 Jahren bei den 20 Probanden auch subklinische Krankheitszustände - etwa latente Infekte - vorgelegen haben die dann auch die relativ starke Besetzung hoher Ausgangswertgruppen an der äußersten Grenze der Norm erklären würden. Hierüber wird in einer gesonderten Untersuchungsreihe zu berichten sein. Auf saisonale Variationen immunologischer Parameter ist aus unserem Arbeitsbereich mehrfach hingewiesen worden [12]. Zusammenfassung Untersuchungen von drei Immunkomponenten (IgG CRP (1sGp) bei 500 Kranken mit Rheumatoid-Arthritis zu Beginn und Ende einer 4- bzw. 6wöchigen Kurortbehandlung sowie bei 20 gesunden Probanden in monatlichen Abständen über 2 Jahre lassen deutlich werden daß diese Immunkomponenten biorhythmologisch gesteuerte Funktionen repräsentieren die einer ausgangswertbezogenen Dynamik unterschiedlicher Ausprägung unterliegen. Mit der sog. Cross-Over-Point-Methode lassen sich die entsprechenden Verhältnisse graphisch darstellen. Dabei kommt es unter dem Einfluß der Kurorttherapie zu einer signifikanten Verminderung der Streuung am Kurende für die Parameter CRP und IgG. Dieser Befund sowie die Verlaufstypik der empirischen Regression zwischen Kurbeginn und -ende stellen Kriterien dar die für die Abgrenzung der Ausgangswertabhängigkeit gegenüber einem statistischen a:(a-b)-Effekt von Bedeutung sind. Es zeigt sich daß sich die pathologischreaktive Dynamik der Immunkomponenten von der biorhythmisch ungestörten Dynamik abgrenzen läßt. Literatur [1] Jordan H. Die Bedeutung des Ausgangswertes zur Beurteilung von Kurerfolgen und Kureffekten. VII. Conf. Int. Soc. Stud. Ritms Biol. Panminerva Med. 3 185 (1961). [2] Ders. Balneologie und Blutdruck - biometrisch betrachtet. Z. angew. Bäder- u. Klimaheilk. 13 380-389 (1966). [3] Ders. Zum regulatorischen Nullbereich "altersbezogener Blutdruckwerte". Biokybernetik Bd. 1 S. 268-271 Karl-Marx-Universität Leipzig 1968. [4] Ders. Kurverlauf und Kureffekt - Ergebnisse eine biometrisch-klinischen Arbeitskreises. Z. Physiother. 24 267-302 (1972). [5] Jordan H. D. Reinhold u. H. Wagner Kritische Untersuchungen zur Anfangs-Endwert-Problematik von kardiodynamischen Meßgrößen unter dem Einfluß einer Bäderkur. Z. ges. inn. Med. 19 897-901 (1964). [6] Dies. Untersuchungen zum regulativen Normbereich des Körpergewichtes. Z. ges. inn. Med. 22 277-280 (1967). [7] Jordan H. u. H. Wagner Biorheutische Variationen der regulativen Normen von Blutdruck Pulsfrequenz und Körpergewicht. Z. Alternsforsch. 22 345-354 (1970). [8] Peter A. u. H. Wagner Änderungen immunologischer Komponenten des Blutes unter Kurorttherapie bei Patienten mit Rheumatoid Arthritis. Z. ges. inn. Med. 35 300-303 (1980). [9] Trink R. F. Über die Dynamik einiger Laborparameter bei Patienten mit Rheumatoid Arthritis unter Kurorttherapie (russisch). Vopr. Kurortol. Moskau 2 40-42 (1982) [10]Wagner H. Zur Frage der Blutdruckveränderungen nach bestimmten Ausgangswerten. Dargestellt an Blutdruckmessungen während des Kurverlaufes. Biometr. Z. 2 117-131 (1960). [11]Ders. Die Beurteilung der Veränderungen nach bestimmten Ausgangswerten mit Hilfe statistischer Methodik (Regression). VII. Conf. Int. Soc. Stud. Ritms Biol. Panminerva Med. 3 185 (1961). [12]Walther E. Saisonales Verhalten der T-Lymphozyten im peripheren Blut von Kranken mit endogenem Ekzem während Thalassotherapie. Z. Phys. Med. Baln. Med. Klim. 11 2 142-150 (1982).

Keyword(s): Rheumatoid-Arthritis Biorhythmik Kurorttherapie immunologische Dynamik

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