Kreislaufanalytische Untersuchungen des Kombinationspräparates Farctil im akuten Versuch

Journal/Book: Ars Medici Verlag Lüdin AG Schweiz (1959) 10 S.700-705 Separatdruck. 1959;

Abstract: Kardiologisch-Balneologische Forschungsstelle (Leiter: OA. Dr. med. H. Jordan) des Staatsbades Bad Elster (Chefarzt: Dr. med. H. Lachmann) Im Zuge kreislaufanalytischer Untersuchungen von koronarwirksamen Pharmaka (6 7 10 11) wurde auch dem neuen Kombinationspräparat Farctil eine Studie gewidmet. Es interessierte dabei die Frage ob es mit Hilfe der physikalischen Kreislaufanalyse gelingt signifikante Änderungen der Hämodynamik bei intravenöser Anwendung von Farctil zu registrieren. Farctil-Ampullen enthalten laut Firmenprospekt: (-diaethylamino-butyrylanilidumhydrochloricum 9 0 mg Dioxyprophyltheophyllinum 24 0 mg Khellinum 4 0 mg Laevulose 400 0 mg. Das (-Diaethylaminobuttersäureanilid ist ein in seiner Toxizität etwa dem Procain gleichkommendes Lokalanaestheticum. Dioxyprophyltheophyllin wurde aus Gründen seiner Wasserlöslichkeit bevorzugt. Der Kombination entsprechend wurde die Khellinmenge relativ niedrig gehalten. Methodik und Versuchsanordnung Für die Untersuchungen wurden 15 männliche Versuchspersonen ohne irgendwelche kardialen oder zirkulatorischen Krankheiten im Alter von 33-57 Jahren (Durchschnitt 47 3 Jahre) ausgewählt die sich in unserem Bad zur Kur befanden. Die Versuche wurden - um Einflüsse des Kurgeschehens auf die Versuchsanordnung auszuschalten (11) - alle am 2. bzw. 3. Tag der 2. Kurwoche vormittags wie folgt durchgeführt: Nach 20-30 Minuten Ruhepause mit anlegbarer Registriereinrichtung wurden physikalische Kreislaufanalysen nach Wezler-Boeger (18) sowie nach Blumberger (1) und Holldack (5) vor sowie jeweils 5 10 15 20 30 und 60 Minuten (I-VII) nach der intravenösen Injektion von 3 ml Farctil (innerhalb von 3 Minuten ausgeführt) angefertigt. Bestimmt wurden folgende Kreislaufgrößen: Systolischer mittlerer und diastolischer Blutdruck Ps Pm Pd und Ps-Pd Herzfrequenz Fr pro min Grundschwingung T des Femoralispulses (18) Tfem (in m/sec) Pulswellengeschwindigkeit a (in m/sec) Systolendauer nach Broemser-Ranke (2) und Blumberger (1) S (in m/sec) Schlagvolumen Vs (in ml) Minutenvolumen Vm (in 1) Elastischer Widerstand E' (in dyn.cm5) Peripherer Widerstand W (in dyn.cm5) sec) Herzleistung L (in mkg/sec) Anspannungszeit ASZ (in m/sec) Austreibungszeit ATZ (in m/sec) Umformungszeit UFZ (in m/sec) Druckanstiegszeit DAZ (in m/sec) Die gewonnenen Werte wurden einzeln tabellarisiert und einer Streuungszerlegung (13) unterworfen wobei die Homogenität der Streuungen hinsichtlich der Versuchsvarianz für die Analysen die einen signifikanten f-Wert ergaben nachträglich sichergestellt wurde. Es mußte keine der durchgeführten Varianzanalysen daraufhin verworfen werden. Diese Prüfung erfolgte durch Vergleich der Streuung jeder einzelnen Kolumne und einmal auch nach dem Test von Bartlett (13). Bei signifikantem f-Wert (p<0 05) wurde die signifikante Mittelwertdifferenz (sD) mit dem kombinierten f- und t-Test aus der Restvarianz für p = 0 05 bzw. 0 01 errechnet. Zudem wurde in jedem Falle der Ausgangswert (I) gegen die größte im Versuch erzielte Abweichung mit dem Differenz-t-Test auf etwaige Signifikanz geprüft. Ergebnisse Signifikante f-Werte ergaben die Streuungszerlegungen bzw. t-Teste für Ps Pm Fr und Tfem. Alle anderen untersuchten Kreislaufgrößen wurden nicht überzufällig verändert. Auf die tabellarische Mitteilung der gemessenen Grundwerte sei aus Raumersparnis verzichtet. Das Material kann jederzeit beim Verf. eingesehen werden. Tab. 1 enthält die Mittelwerte der einzelnen Versuchsstationen I-VII für Ps Pm Fr und Tfem. Tabelle 1 I II III IV V VI VII Ps 123 85 123 14 119 40 119 20 118 40 120 10 120 14 mmHg Pm 100 70 100 11 97 14 97 91 97 60 98 59 99 10 mmHg Fr 74 9 73 4 73 5 73 5 72 4 70 5 66 1 pro min. Tfem 333 5 342 9 400 5 396 4 377 2 451 4 335 8 m/sec. 1. Ps: Keine inhomogenen Streuungen in den einzelnen Versuchsabschnitten. f = 3 04 (p<0 05); sD = 2 565 (p = 0 05) bzw. 3 56 mmHg (p = 0 01). Zwischen 5 und 10 Minuten erfolgt also ein signifikanter Abfall des systolischen Druckes der praktisch bis zu einer Stunde anhält. 2. Pm: Keine inhomogenen Streuungen in den einzelnen Versuchsabschnitten. f = 3 029 (P<0 05); sD = 1 63 (p = 0 05) bzw. 2 27 mmHg (p = 0 01). Der Mitteldruck fällt also zwischen 5 und 10 Minuten post inj. ab und bleibt bis 30 Minuten erniedrigt steigt dann wieder etwas an ohne jedoch das Ausgangsniveau wieder zu erreichen. 3. Fr: Keine inhomogenen Streuungen in den einzelnen Versuchsabschnitten. f = 8 6 (p<0 01); sD = 2 15 (p = 0 05) bzw.2 99 (p = 0 01) Schläge pro Minute. Zwischen 15 und 20 Minuten post. inj. setzt also eine signifikante Bradycardie ein die bis zu 60 Minuten noch eklatant zunimmt. 4. Tfem: Der f-Wert wird hiermit 2 206 (erforderlich wären 2 23) nicht ganz auf p = 0 05 signifikant. Testet man aber I/VI und VI/VII (t-Test) so lassen sich deren Differenzen mit t = 3 701 (p<0 01) und 3 11 m/sec (p<0 01) als statistisch echt absichern. Demnach nimmt die Grundschwingung des Femoralispulses bis zu 30 Minuten post inj. zu und fällt dann wieder auf den Ausgangswert zurück. 5. Von den übrigen Kreislaufgrößen kommt nur a in die Nähe der Signifikanz und zeigt eine abfallende Tendenz die aber keine weitere Berücksichtigung erfahren soll. Erörterung zu den Ergebnissen Zur statistischen Analyse muß bemerkt werden daß die Anwendung der Streuungszerlegung bei Zeitreihen wie sie unsere Versuchsanordnung darstellt sicherlich nicht unproblematisch ist da die in den Kolumnen stehenden Werte der Versuchsstationen I-VII nicht als voneinander unabhängig betrachtet werden dürfen. Die varianzanalytische Bearbeitung der Werte erscheint jedoch als das sicherste Vorgehen. Die Streuung der Messgrössen die durch das injizierte Pharmakon bedingt ist wird dabei der Streuung die als Variationsbreite dem zwar nach klinischen aber nicht unbedingt nach statistischen Gesichtspunkten "einheitlichen" Kollektiv der Vpp. innewohnt gegenübergestellt. Die Sicherung mit dem Differenz-t-Test berücksichtigt dagegen jedoch nur die Streuung und die Mittelwertdifferenz der beiden miteinander verglichenen Kolumnen und vermag wie im Falle Tfem eben noch da signifikante Ergebnisse zu erbringen wo die Berücksichtigung der Gesamtvarianz die erforderlichen Mindestwerte für f nicht ganz erreichen läßt. Man tut aber angesichts der relativ großen Variationsbreite biologischer Normen gut stets die gesamten Varianzen in die Beurteilung einzubeziehen. Erhebt sich andererseits ein Versuchsverlauf auch angesichts der Gesamtstreuung aus dem Bereich der Zufallsschwankungen heraus so darf man diesem Ergebnis um so größere Beachtung schenken. Der Abfall des systolischen und des mittleren Blutdruckes ist das Hauptergebnis meiner Prüfung. Im Verein mit dem Frequenzabfall ist dieser Tatbestand wohl im Sinne einer Reduzierung des Schlag- und Minutenvolumens des Herzens mit Rückgang der Volumen- und der Druckarbeit der linken Kammer zu deuten. Nicht für den Blutdruck wohl aber für die Herzfrequenz ums dabei die Länge der Versuchsdauer die insgesamt eine Liegezeit von anderthalb Stunden für den Probanden ausmacht einkalkuliert werden. Dies legt der relativ größte Frequenzabfall zwischen 30 und 60 Minuten post inj. ohne weiteres nahe. Für Ps Pm und Tfem trifft das aber sicher nicht zu wie die Mittelwerttabelle zeigt. Es darf nicht überraschen daß angesichts diese signifikanten Blutdruckbewegung keine überzufälligen Änderungen der Vs- und Vm-Werte errechnet werden konnten. Die Streubreite dieser Meßgrößen ist anerkanntermaßen nicht klein (20). Die Summierung der Meßfehler der Grundgrößen und deren multiplikative oder divisorische Verwendung in den Formeln zur Errechnung von Vm oder Vs geben hierfür den Ausschlag. Den gleichen Ursachen ist das Fehlen einer signifikanten Änderung der Herzleistung zuzuschreiben die sich als Produkt des Mitteldruckes und des Schlagvolumens pro Herzschlagdauer darstellt. Aus vielen vorangegangenen Untersuchungen haben wir die Überzeugung gewonnen daß zumeist nur Änderungen der gemessenen nicht aber der aus den Meßwerten errechneten hämodynamischen Größen resultieren. Der Einwand das untersuchte Kollektiv sei dazu zu klein ist nur insofern berechtigt als man bei relativ kleiner Fallzahl keine Untergruppierungen des Kollektivs nach Ausgangswerten Streuungen oder abnormen Versuchsverläufen treffen kann. Ich habe an bestimmten Beispielen früher zeigen können (8 9) daß man mit Hilfe der Streuungsvergleiche sein - nach üblichen klinischen Gesichtspunkten homogenes - Patientenkollektiv in reagible und weniger reagible Gruppen zur statischen Bearbeitung nachträglich "mit Erfolg" aussortieren kann. Aus diesem Grunde wurde das Versuchskollektiv der vorliegenden Untersuchung auch wie bei der Besprechung der Methodik erwähnt auf die Einzelstreuungen hin durchgesehen. Vom praktisch-ärztlichen Standpunkt her kann man an eine Arzneimittelprüfung jedoch ebenso gerechtfertigt den Anspruch stellen das zu untersuchende Kollektiv müsse in der allgemein zu erwartenden Variationsbreite liegen um der Gefahr zu entgehen auf Kosten mathematisch-statistischer Genugtuung mit künstlich genormtem Untersuchungsmaterial zu arbeiten. Der eindeutig konstatierte histiotrope Erfolg von Farctil in meiner Versuchsreihe unterstützt die Auffassung daß der Effekt dieses Mittels in der "Erzielung einer histiotrop-vagischen Reaktionslage" liege wie dies entsprechend den bisherigen Kenntnissen von der Wirkungsweise der einzelnen Inhaltsstoffe des Präparates vom Hersteller postuliert wird. Damit dürfte ein Teil der bisher beschriebenen (4 17) günstigen Therapieeffekte mit diesem Medikament erklärt werden können. Auf welche der Substanzen des Präparates diese Veränderung zurückgeht ist von unserer Untersuchung her nicht zu klären. Einen grundsätzlich gleichen Wirkungsmodus hatte ich bei größeren Khellingaben nachweisen können (7 10) wozu auch die Verlängerung der arteriellen Grundschwingung zu rechnen ist die bei 50 bzw. 100 mg Khellin i.v. dort naturgemäß stärker ausgeprägt war. Auf die Diskussion der Veränderungen von Tfem sei hier nicht in toto eingegangen. Ich verweise darauf daß eine Verlängerung der Grundschwingung durch histiotrope Effekte bekannt ist (12). Nitropräparate (6) Neoeserin Adelphan (14) (Reserpin + Hydrazinophthalazin) haben den gleichen Effekt (7). Nur ist der prozentuale Anteil an Khellin im Farctil relativ gering. Immerhin wären aber additive Effekte des Gesamtpräparates in histiotroper Richtung denkbar. Die Vergrößerung der Grundschwingung dürfte einer zentralreflektorischen Entspannung der musculo-elastischen Wandelemente im Windkessel entsprechen. Es erscheint möglich daß auf solchem Wege eine relative Vergrößerung des koronaren Querschnitts zustandekommt die der durch die vagotone Umstellung der Kardiodynamik reflektorisch einsetzenden Engstellung der Koronarien entgegensteht. Jedoch muß hier vermutlich weniger der tatsächlichen Weite der Koronarlichtung als vielmehr der "Güte der Koronardurchblutung" (3) gedacht werden die ja mit steigender Herzfrequenz (trotz dann erfolgender reflektorischer Koronardilatation) absinkt. Ohne diese Überlegung wäre wohl der günstigste Effekt von Farctil sowie anderer gebräuchlicher Koronarmittel beim pectanginösen Syndrom nicht erklärbar. Andererseits ist einzuräumen daß angesichts der allgemeinen Auffassung von der Pathogenese des Myocardinfarkts ein starker histiotroper Reiz durchaus ein periculum curandi sein kann (16). Wahrscheinlich ist aber ein Übertragen des beim Kreislauf gesunden beobachtbaren vegetativen Wandels auf ein pathologisches Geschehen nicht gerechtfertigt bei dem eine extreme vegetative Umschaltung von vornherein vorliegt - dies ist nach der Lehre vom Ausgangswertgesetz (19) sogar unmöglich. Darüber hinaus besteht durchaus keine zweifelsfreie Meinung darüber ob die sogenannten koronarerweiternden Mittel wirklich und in jedem Falle eine echte Vasodilatation erzeugen. Auf diese umfangreiche Problematik kann hier nur andeutend verwiesen werden. Es sei ihr nur entnommen daß einige dieser Koronarmittel auch einen hypoxieverbessernden Effekt an der geschädigten Myocardfaser selbst ausüben können über den man sich ihren günstigen Einfluß in der Therapie zum Beispiel des Myocardinfarktes erklären kann (15). Gerade dieser Gedanke hat angesichts der Zusammensetzung von Farctil eine diskutable Aktualität. Ich möchte abschließend betonen daß irgendwelche Nebenerscheinungen bei der langsamen intravenösen Darreichung des Ampulleninhalts nicht registriert wurden. Neben der kreislaufanalytischen Prüfung lief die klinische Anwendung des Präparates die für uns ähnliche Erfahrungen zeitigte wie sie in der bisher erschienenen klinischen Literatur (4 17) über Farctil niedergelegt sind. Da ich aber mit gesicherten vergleichend-therapeutischen Beobachtungen nicht aufwarten kann erlaube ich mir abschließend lediglich die Feststellung daß sich eine intravenöse Farctil-Injektion beim frischen Infarkt und bei Infarktgefährdung durchaus empfehlen läßt. Zusammenfassung Bei 15 kreislaufgesunden Vp. konnte nach intravenöser Applikation von 1 Ampulle Farctil eine Senkung des systolischen und mittleren Blutdrucks und der Herzfrequenz sowie eine Verlängerung der arteriellen Grundschwingung des Femoralispulses nachgewiesen werden. Weitere Änderungen hämodynamischer im physikalisch-kreislaufanalytischen Verfahren gewonnener Größen wurden bei strenger varianzstatistischer Prüfung nicht nachgewiesen. Es kann damit eine histiotrope Kreislaufumschaltung durch Farctil konstatiert werden deren pathophysiologische und therapeutische Bedeutung kurz beleuchtet wird. Literatur 1. Blumberger K.J. Erg. Inn. Med. 62 424 (1942). 2. Broemser Ph. und Ranke O.F. Z. Biol. 90 467 (1930). 3. Gollwitzer-Meier Kl: und Kroetz Chr. Klin.Wschr. 1940 580 und 616. 4. Gruneis P. Wien. med. Wschr.108 262 (1958). 5. Holldack K. Dtsch. Arch. Klin. Med. 198 71 (1951). 6. Jordan H. Wien. Z. inn. Med. 37 287 (1956). 7. Jordan H.; Arzneim. Forschg. 7 82 (1957). 8. Jordan H. Fortb.-Lehrg. biol. Statistik d. Akad. f. Sozialhygiene Berlin 3: 7.6.1957. 9. Jordan H. 5. Biometr. Colloqu. Biometr. Soc. (DR) Bad Nauheim 23: 26.1.1958. 10. Jordan H. Arzneim: Forschg. 8 141 (1958). 11. Jordan H. Fund. Balneobioclimatol.1959 (im Druck). 12. 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Keyword(s): Herz-Kreislauf medikamentöse Therapie

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